癌癥患者治療間歇期核心癥狀及癥狀群的識別

葉艷欣，秦嵐，曾凱，梁靜文，張立力

癌癥患者確診后通常需要接受規(guī)律治療，這種周期性治療會使患者經(jīng)歷與其相關(guān)的10多種癥狀[1-2]。這些癥狀同時發(fā)生，相互作用，形成癥狀群[3]，并穩(wěn)定存在或反復(fù)出現(xiàn)在治療過程以及治療間歇期[4]。治療間歇期患者仍存在一定的癥狀負(fù)擔(dān)，且部分癥狀會產(chǎn)生累積效應(yīng)[4]，繼而影響其生活質(zhì)量[5]及下一周期治療的順利完成。因此，患者出院后仍存在包括癥狀管理在內(nèi)的多元化照顧需求[6]。目前已有研究認(rèn)為，雖然癥狀群在疾病治療階段會出現(xiàn)動態(tài)變化，但以核心癥狀為基礎(chǔ)的癥狀群穩(wěn)定存在[7]，可以利用癥狀之間的協(xié)同交互關(guān)系探索癥狀管理的最佳干預(yù)模式。網(wǎng)絡(luò)分析通過可視化和定量解釋各種癥狀及癥狀群之間的關(guān)系[8]，為識別核心癥狀和深入了解癥狀群的復(fù)雜本質(zhì)提供了一種新的方法。本研究旨在通過癥狀網(wǎng)絡(luò)識別核心癥狀，并深入探索核心癥狀群，以期為患者構(gòu)建持續(xù)性、高效化癥狀管理方案提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 便利選取2020年9月至2021年7月在廣州市某三甲醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、肝臟腫瘤中心就診的癌癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理診斷為實體惡性腫瘤；②年齡≥18歲；③意識清楚且能夠正常交流與閱讀；④已完成至少1次治療，處于治療間歇期；⑤計劃再接受至少1個周期的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重并發(fā)癥無法完成調(diào)查；②保護(hù)性醫(yī)療。由于本研究所采用的量表包括13個癥狀，因此，構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型需要估計的閾值參數(shù)為13個，成對關(guān)聯(lián)參數(shù)為78個[13×(13-1)/2)][8]，總參數(shù)為91個。為保證模型的可靠性，按照每個參數(shù)3～5例計算樣本量[9]，同時考慮20%的脫落率，所需樣本量應(yīng)為341～569例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(NFEC-2020-281)。

1.2方法

1.2.1調(diào)查工具

1.2.1.1一般資料調(diào)查表 自行編制癌癥患者一般資料調(diào)查表，包括社會人口學(xué)資料(年齡、性別、民族、居住地、工作狀態(tài)、文化程度、家庭月收入)和疾病相關(guān)資料(BMI、癌癥類型、診斷時間、分期、治療情況、有無手術(shù))。疾病相關(guān)資料從患者病歷資料中提取。

1.2.1.2中文版安德森癥狀評估量表(The Chinese Version of M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI-C) 采用Wang等[10]翻譯并驗證的中文版MDASI量表，該量表主要評估癌癥患者過去24 h 13個常見癥狀的嚴(yán)重程度。每個條目采用0～10分的數(shù)字評分法，0分表示無該癥狀，10分表示所能想象到的最嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越嚴(yán)重。該量表Cronbach′s α系數(shù)為0.82～0.94，已被廣泛使用。本研究將“過去24 h”修改為“過去1周”的癥狀嚴(yán)重程度。

1.2.1.3歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量量表(European Organization for Research and Treatment Center-Quality of Life Questionnaire 30，EORTC-QLQ-30) 采用萬崇華等[11]翻譯并驗證的中文版EORTC-QLQ-30量表。該量表由30個條目組成，包括5個功能領(lǐng)域，3個癥狀領(lǐng)域，1個總體健康或生命質(zhì)量以及6個單一條目。其中，第29項和第30項分為7個等級(1～7分)，其他項目分為4級(1～4分)。本研究選用功能領(lǐng)域和總體健康狀況條目計算患者生活質(zhì)量總分，并將得分轉(zhuǎn)換為0～100分的標(biāo)準(zhǔn)分。該量表Cronbach′s α系數(shù)為0.54～0.88。

1.2.2資料收集方法 由3名經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的護(hù)理碩士研究生在患者入院當(dāng)天且未開始此次治療前，采用統(tǒng)一指導(dǎo)語向患者說明本研究的目的，取得患者的知情同意后開展調(diào)查。對于部分不愿直接填寫問卷的患者，經(jīng)溝通后由研究員采取詢問的方式，根據(jù)患者回答代為填寫。共發(fā)放問卷518份，實際回收518份，其中因問卷填寫不完整剔除7份，問卷有效率為98.6%。

1.2.3統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用EpiData3.1軟件雙人錄入，SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。嚴(yán)重程度得分不符合正態(tài)分布，采用M(P25，P75)表示，均數(shù)作為輔助評價數(shù)據(jù)。利用探索性因子分析，結(jié)合方差最大正交旋轉(zhuǎn)法，提取特征值>1且因子載荷>0.4的癥狀組成癥狀群；利用分層回歸分析，進(jìn)一步明確對生活質(zhì)量影響最大的核心癥狀群。采用R軟件(4.1.0)中的qgraph包，基于EBICglasso函數(shù)和Spearman相關(guān)性分析構(gòu)建癥狀網(wǎng)絡(luò)圖，癥狀為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(Node)，節(jié)點之間的線為網(wǎng)絡(luò)的邊(Edge)，邊越粗，代表兩種癥狀相關(guān)性越強(qiáng)。同時，計算模型的中心性指標(biāo)：強(qiáng)度(Strength)，邊的相關(guān)系數(shù)權(quán)重絕對值之和，是衡量一個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中重要性的指標(biāo)，數(shù)值越大，表明該癥狀越能影響其他癥狀，越重要；緊密中心性(Closeness)，一個節(jié)點與其他節(jié)點的距離之和的倒數(shù)，數(shù)值越大，表明該癥狀與其他癥狀的接近度更高，越可能處于網(wǎng)絡(luò)的中心位置；中介中心性(Betweenness)，一個節(jié)點在任何其他兩個節(jié)點之間的最短路徑上的次數(shù)，數(shù)值越大，表明該癥狀越可能成為橋梁癥狀[8-9]。通過使用bootnet包檢測減少網(wǎng)絡(luò)中樣本量后中心性指標(biāo)的穩(wěn)定性，并計算相關(guān)性穩(wěn)定系數(shù)(Correlation Stability Coefficient)，通常認(rèn)為相關(guān)性穩(wěn)定系數(shù)應(yīng)至少為0.25，最好大于0.50[8]。

2 結(jié)果

2.1癌癥患者一般資料 511例癌癥患者，男320例，女191例；年齡26～79(56.07±11.09)歲。肺癌249例，腸癌103例，肝癌42例，鼻咽癌23例，胃癌34例，乳腺癌11例，其他49例。Ⅰ期5例，Ⅱ期43例，Ⅲ期100例，Ⅳ期363例。診斷時間：<1個月52例，1～個月106例，3～個月109例，>6個月244例。前期行手術(shù)治療172例。目前治療方案：化療131例，化療聯(lián)合其他治療(靶向/免疫/抗血管)278例，其他102例。BMI：偏瘦56例，正常302例，超重153例。居住地：農(nóng)村176例，城鎮(zhèn)、縣城105例，城市230例。文化程度：初中及以下326例，高中/中專111例，大專及以上74例。家庭月收入：<3 000元124例，3 000～元200例，>6 000元187例。119例有工作。

2.2癌癥患者癥狀發(fā)生情況及癥狀群提取 癌癥患者治療期間最常見的癥狀分別是睡眠不安、疲乏、苦惱；最嚴(yán)重的癥狀分別是疲乏、睡眠不安、疼痛。對13個癥狀進(jìn)行探索性因子分析顯示，KMO統(tǒng)計量為0.856，Bartlett球形檢驗χ2=1 966.401(P<0.01)，適于因子分析。提取特征值>1的因子共3個，對總方差的累積貢獻(xiàn)率為53.805%。根據(jù)癥狀特點，將因子命名為精神情緒癥狀群、胃腸道癥狀群和神經(jīng)相關(guān)癥狀群。見表1。

表1 癌癥患者癥狀發(fā)生率、嚴(yán)重程度和癥狀群提取(n=511)

2.3癌癥患者癥狀網(wǎng)絡(luò)分析 根據(jù)癥狀網(wǎng)絡(luò)中邊的粗細(xì)可知，癥狀之間相關(guān)性較強(qiáng)的前3個癥狀對分別為惡心和嘔吐(r=0.46)、悲傷感和苦惱(r=0.43)以及疼痛和疲乏(r=0.28)，見圖1。根據(jù)中心性指標(biāo)可知，強(qiáng)度前3的癥狀為：悲傷感(rS=1.12)、疲乏(rS=1.06)和苦惱(rS=0.93)；中介中心性前3的癥狀為：胃口差(rB=1.38)、昏昏欲睡(rB=1.07)和疲乏(rB=0.76)；緊密中心性前3的癥狀為：疲乏(rC=1.08)、悲傷感(rC=0.98)和胃口差(rC=0.88)，見圖2。進(jìn)一步進(jìn)行癥狀網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性檢測，強(qiáng)度、緊密中心性和中介中心性的相關(guān)性穩(wěn)定系數(shù)分別為0.673、0.595、0.051，說明強(qiáng)度和緊密中心性指標(biāo)的穩(wěn)定性較好，中介中心性指標(biāo)的穩(wěn)定性最差。

圖1 癌癥患者癥狀網(wǎng)絡(luò)

圖2 網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的中心性指標(biāo)

2.4癌癥患者癥狀群對生活質(zhì)量的影響 以生活質(zhì)量總分為因變量，控制經(jīng)單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(年齡、文化程度、家庭月收入、工作狀態(tài)、癌癥類型、診斷時間)后，依次納入精神情緒癥狀群、神經(jīng)相關(guān)癥狀群和胃腸道癥狀群得分，進(jìn)行分層回歸分析。結(jié)果顯示，家庭月收入(<3 000元=1，3 000～元=2，>6 000元=3)、工作狀態(tài)(工作=1，不工作=2)、癌癥類型(肺癌=1，其他癌癥=2)以及3個癥狀群得分進(jìn)入方程，在最終模型4中共解釋生活質(zhì)量總變異為43.5%，其中，精神情緒癥狀群在模型中解釋變異最多，為30.5%。結(jié)果見表2、表3。

表2 分層回歸分析模型4結(jié)果(n=511)

表3 分層回歸分析模型參數(shù)

3 討論

3.1癌癥患者治療間歇期疲乏癥狀最嚴(yán)重，是該階段的核心癥狀 表1顯示，疲乏是癌癥患者治療間歇期嚴(yán)重程度最高的癥狀，且發(fā)生率為84.3%，僅次于睡眠不安(89.6%)。在癥狀網(wǎng)絡(luò)分析中，疲乏的緊密中心性最大，處于中心位置(rC=1.08)，與其他癥狀聯(lián)系最緊密；由強(qiáng)度指標(biāo)可知，其強(qiáng)度(rS=1.06)僅次于悲傷感。疲乏是一種持續(xù)的、主觀的疲倦感，與身體活動不成比例[12]。有研究表明，癌癥患者疲乏癥狀發(fā)生率為14%～100%[13]，是其生存期內(nèi)最常見的癥狀之一。Rha等[4]在持續(xù)4個化療周期的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，疲乏與其他癥狀連接最緊密，是整個評估過程中最中心的癥狀。Berger等[14]發(fā)現(xiàn)，疲乏是乳腺癌化療患者最后一次化療后1個月時治療相關(guān)癥狀群中的核心癥狀。此外，疲乏的核心地位也體現(xiàn)在其對相關(guān)癥狀的預(yù)測作用。Trudel-Fitzgerald等[15]跟蹤癌癥患者18個月的癥狀發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，疲乏預(yù)示著抑郁、失眠和疼痛的發(fā)生。因此，在癥狀管理過程中，疲乏不僅是患者治療間歇期的干預(yù)目標(biāo)，更是減輕癌癥患者整體癥狀負(fù)擔(dān)的核心目標(biāo)，應(yīng)納入常規(guī)管理，開展持續(xù)性干預(yù)。護(hù)理人員一方面要重視疲乏在癥狀網(wǎng)絡(luò)中的作用，鼓勵患者主動報告，并警惕相關(guān)癥狀的發(fā)生；指導(dǎo)患者進(jìn)行按摩、有氧運動等可居家緩解疲勞癥狀的措施[16]，并跟蹤患者的癥狀管理效果，及時給予反饋，健全現(xiàn)有的持續(xù)性癥狀管理體系。另一方面，需要繼續(xù)開展對癌癥患者疲乏核心作用的研究，探索其發(fā)生機(jī)制，以進(jìn)一步提高癥狀管理的有效性和精準(zhǔn)性。

3.2悲傷感是患者癥狀網(wǎng)絡(luò)中最重要的癥狀，應(yīng)重點關(guān)注 本研究網(wǎng)絡(luò)模型中心性指標(biāo)結(jié)果顯示，悲傷感強(qiáng)度最大(rS=1.12)，與苦惱具有較強(qiáng)的相關(guān)性，是此階段癌癥患者癥狀網(wǎng)絡(luò)中最重要的癥狀，這可能與本研究中近50%患者為肺癌且病程超過6個月有關(guān)。由于肺癌發(fā)病率與病死率較高，疾病死亡的恐懼，周期性治療帶來的經(jīng)濟(jì)社會壓力等均加重患者的悲傷感，給其帶來嚴(yán)重的苦惱。李京京等[17]研究發(fā)現(xiàn)，悲傷與苦惱組成心理情感癥狀群，穩(wěn)定存在于肺癌患者圍手術(shù)期。在肺癌[18]、胃癌[19-20]以及肝癌[21]患者中，悲傷感與苦惱也是情緒癥狀群的重要組成，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了開展情緒癥狀管理的重要性。此外，悲傷感雖是一種情緒變化，但已成為抑郁癥的預(yù)測因子[22]。癌癥患者，抑郁發(fā)生率比普通人高3～5倍，可達(dá)15%～29%[23]，年輕癌癥患者及女性尤甚[24]，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至對其生命安全產(chǎn)生威脅。因此，心理篩查和適當(dāng)干預(yù)在癌癥患者癥狀管理中必不可少。隨著以人為本的護(hù)理理念的深入，護(hù)理人員需要密切關(guān)注患者的悲傷感，跟進(jìn)情緒相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度的發(fā)展；指導(dǎo)患者及家屬開展相關(guān)心理評估及調(diào)節(jié)方法，如正念減壓療法[25]、接納承諾療法[26]等；鼓勵患者積極尋求專業(yè)咨詢，避免不良后果的發(fā)生。

3.3胃口差是癥狀網(wǎng)絡(luò)模型中的橋梁癥狀，可優(yōu)先進(jìn)行干預(yù) 本研究發(fā)現(xiàn)，胃口差存在于近60%治療間歇期患者，是網(wǎng)絡(luò)模型中中介中心性最大(rB=1.38)的癥狀，即橋接作用最強(qiáng)，與Papachristou等[8]在化療患者中得出的結(jié)果一致。但與另一項采用和諧網(wǎng)絡(luò)(Concordance Network)分析識別出疲乏為橋梁癥狀[27]的結(jié)果不同，這可能與研究對象存在異質(zhì)性、構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型的方法以及評估時間點不同等因素有關(guān)。胃口差與惡心、嘔吐組成癌癥患者治療過程中的胃腸道癥狀群[17]，鑒于癥狀群內(nèi)癥狀的相互作用[3]，惡心、嘔吐可通過影響患者的食欲，減少其對營養(yǎng)的攝入，繼而影響其精神狀態(tài)，加重疲乏等癥狀。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)患者在化療第二周期發(fā)生食欲下降后，疲乏及其他癥狀組成的癥狀群也隨之發(fā)生[28]，影響其生活質(zhì)量。由于橋梁癥狀往往在癥狀網(wǎng)絡(luò)中起傳遞作用[29]，不同癥狀及癥狀群之間的影響可能通過食欲下降傳遞，針對該癥狀的干預(yù)會改善其他癥狀及相關(guān)癥狀群。因此，可使用藥物控制[30]及穴位按壓[31]等非藥物措施，對患者的胃腸道癥狀群，尤其是食欲方面，進(jìn)行優(yōu)先干預(yù)，以保證患者基本能量攝入，更好地應(yīng)對治療帶來的不良影響。但本研究中中介中心性指標(biāo)的穩(wěn)定系數(shù)較低(<0.25)，即隨著樣本量的變化所得出指標(biāo)的排序不穩(wěn)定，可解釋性較低[32]。下一步可以繼續(xù)比較不同癌癥診斷、疾病階段和治療方案之間的橋接網(wǎng)絡(luò)，識別穩(wěn)定的橋梁癥狀。

3.4精神情緒癥狀群是癌癥患者的核心癥狀群，亟需開展癥狀管理 本研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者治療間歇期存在3個癥狀群，其中，精神情緒癥狀群包括強(qiáng)度最大的悲傷感與緊密中心性最大的疲乏癥狀，且該癥狀群對患者生活質(zhì)量影響最大，初步識別為癌癥患者治療間歇期的核心癥狀群。雖然目前關(guān)于癥狀群的研究受研究人群及評估工具影響，結(jié)果并未完全統(tǒng)一，但疲乏、疼痛、睡眠障礙、悲傷感及苦惱之間的潛在關(guān)系已被證明。有研究對患者2個化療周期的癥狀分別進(jìn)行主成分和聚類分析，提取出3個癥狀群，其中包括由疼痛、呼吸困難、睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲勞、注意力難以集中和嗜睡組成的生理-心理-疲勞-認(rèn)知癥狀群[28]。Han等[1]的研究中，焦慮、抑郁、疼痛、疲勞、嗜睡、注意力難以集中和睡眠障礙則被描述為一種心理癥狀群。目前，有研究者認(rèn)為可以通過核心癥狀探索核心癥狀群[33]，且該癥狀群在核心癥狀的基礎(chǔ)上隨時間的推移保持穩(wěn)定[7]。如李琳[34]對肺癌患者開展為期3個月的縱向調(diào)查發(fā)現(xiàn)，疲乏發(fā)生率和嚴(yán)重程度最高，疲乏相關(guān)癥狀群是核心癥狀群，穩(wěn)定存在，影響患者的生活質(zhì)量。因此，通過核心癥狀探索癥狀群，有助于癥狀群的識別以及發(fā)展有效的以癥狀群為中心的干預(yù)措施，最大限度減輕癌癥患者治療間歇期的癥狀負(fù)擔(dān)。

4 小結(jié)

本研究主要采用網(wǎng)絡(luò)分析的方法，構(gòu)建治療間歇期癌癥患者的癥狀網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)疲乏處于最核心的位置，發(fā)生率較高；悲傷感是最重要的癥狀，胃口差的橋梁作用最強(qiáng)；精神情緒癥狀群是核心癥狀群，對癌癥患者生活質(zhì)量影響最大。由于本研究為橫斷面調(diào)查，且包含多種癌癥類型和有限的癥狀數(shù)量，未來仍需要根據(jù)某一類癌癥患者的治療周期進(jìn)行縱向研究。同時也亟需開展跨學(xué)科探索，挖掘癥狀群的潛在發(fā)生機(jī)制，為高效化、精準(zhǔn)化癥狀管理提供依據(jù)。