肺毛霉病伴肺動脈瘤形成1 例

石宇博，吳小康，張冬青，吳 慶，盧山珊，林 全

肺動脈瘤臨床少見，通常源自于先天性疾病，因后天感染引起的肺動脈瘤更為少見，一般以結(jié)核、梅毒為主，真菌感染少見[1-2]。由毛霉感染導(dǎo)致的肺動脈瘤形成在國內(nèi)外鮮見報(bào)道。本文報(bào)道1 例糖尿病合并酮癥酸中毒、繼發(fā)肺毛霉病和肺動脈瘤患者，其起病隱匿，進(jìn)展緩慢，經(jīng)抗真菌治療有效，但因未行手術(shù)治療最終繼發(fā)大咯血死亡?，F(xiàn)對該案例作一報(bào)道，為臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)和診治該疾病提供幫助。

1 臨床資料

患者女，56 歲，2020 年7 月22 日曾因“血糖升高，頭暈伴嘔吐1 d”于外院診斷“糖尿病酮癥酸中毒”。既往糖尿病史20 余年，血糖長期控制不佳。住院期間胸部CT 檢查提示右肺門占位伴右肺下葉阻塞性肺炎，考慮中央型肺癌可能。電子支氣管鏡下見各支氣管黏膜稍充血水腫，表面覆有少許分泌物；右肺中間段支氣管及右中、下葉支氣管開口處黏膜可見大量黃白色壞死物附著。黏膜活檢病理示：片狀壞死物及急性炎性滲出，小片黏膜伴急、慢性炎細(xì)胞浸潤。特殊染色：過碘酸（PAS）（－），抗酸（－），六胺銀（－）。痰培養(yǎng)見肺炎克雷伯菌。診斷為肺部感染，不除外腫瘤，建議患者出院后繼續(xù)抗感染治療，門診CT隨訪?；颊叱鲈汉笞杂X無不適未隨訪。

2020 年11 月3 日患者因“咳嗽、咯痰伴呼吸費(fèi)力10 d”至我院就診，入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏105 次/min，呼吸20 次/min，血壓98/66 mmHg，聽診右肺呼吸音低，右下肺聞及少許濕啰音，觸覺語顫減弱，叩診呈濁音，余查體無殊。結(jié)合患者3 個(gè)月前CT 檢查，初步診斷“肺部感染，2 型糖尿病”收住呼吸科。入院完善輔助檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.75×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.835，紅細(xì)胞沉降率61 mm/1 h，C 反應(yīng)蛋白＞90 mg/L。血1,3-β-D 葡聚糖檢測（G 試驗(yàn)）及半乳甘露聚糖檢測（GM 試驗(yàn)）陰性，隱球菌莢膜抗原陰性。動脈血?dú)猓簆H 7.208，HCO3-7.7 mmol/L。尿糖、尿酮4+，空腹血糖10.2 mmol/L。胸部CT 提示右肺中下葉大片實(shí)變，右側(cè)胸腔大量積液（圖1A、1B）；胸部增強(qiáng)CT 示右下肺占位性病變，約29 mm×30 mm，考慮右下肺動脈瘤形成（圖1C），經(jīng)查CT 下肺動脈造影明確診斷：右下肺動脈瘤形成（圖1D）；經(jīng)治療后右肺感染病灶較前吸收（圖1E）。入院后（11 月3 日—30 日）予頭孢哌酮鈉-舒巴坦2 g 每8 小時(shí)1 次靜脈滴注抗感染及胸腔細(xì)管閉式引流胸水等處理，患者咳嗽及呼吸費(fèi)力癥狀較前好轉(zhuǎn)。11 月9 日行CT 定位下經(jīng)皮肺穿刺，穿刺病理結(jié)果：少量出血及纖維素樣滲出、炎性滲出，肺組織纖維組織增生，肺泡間隔增寬，急、慢性炎細(xì)胞浸潤，肺泡上皮稍增生，符合炎癥性病變；未見肉芽腫性炎及腫瘤依據(jù)。肺穿刺培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌，11 月13 日行支氣管鏡檢查示：右肺中間段支氣管開口見白色壞死物覆蓋的組織阻塞管腔，行右中間段局部灌洗、刷片及活檢。初步活檢病理回報(bào)提示化膿性炎改變；肺泡灌洗液（BALF）行病原微生物宏基因組二代測序（mNGS），結(jié)果示侵肺戴阿李斯特菌（序列數(shù)318），肺炎克雷伯菌（序列數(shù)14），未檢到真菌；熒光染色檢到真菌絲。認(rèn)為患者肺部感染肺炎克雷伯菌明確，且同時(shí)存在真菌混合感染，結(jié)合臨床及病理，毛霉感染可能大。遂于11 月26 日加用兩性霉素B 脂質(zhì)體抗真菌治療，劑量由1 mg·kg-1·d-1遞增，最后因患者不耐受藥物不良反應(yīng)，劑量維持在3 mg·kg-1·d-1。治療過程中最終病理回報(bào)（圖2）：右肺中間段支氣管黏膜活檢示小片黏膜慢性炎，并見大量炎性滲出物背景中散在少數(shù)菌絲樣物；特殊染色：PAS（壞死物中見少量絲狀+），抗酸（－），六胺銀（絲狀+），熒光染色（+），結(jié)合臨床符合肺毛霉感染。11 月30 日頭孢哌酮-舒巴坦抗感染4 周，病情穩(wěn)定且療程已足，予停藥觀察。12 月10 日抗真菌治療2 周后復(fù)查支氣管鏡，鏡下氣管黏膜炎癥較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查CT 病灶較前相仿；12 月12 日患者體溫、血象、感染指標(biāo)再次升高，復(fù)查后未見下降趨勢，考慮與停用抗菌藥物相關(guān)；于12 月16 日加用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，每8 小時(shí)1 次靜脈滴注（覆蓋肺炎克雷伯菌），聯(lián)合抗感染2 周后患者癥狀好轉(zhuǎn)，體溫正常，感染指標(biāo)復(fù)查均正常；12 月30 日復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（圖1E）提示病灶較前吸收，停用哌拉西林-他唑巴坦。因肺動脈瘤較前增大，有手術(shù)指征，建議患者積極手術(shù)治療，患者拒絕。2021 年1 月2 日停用兩性霉素B 脂質(zhì)體（總劑量已達(dá)4 090 mg），序貫泊沙康唑口服（200 mg，每天4 次），帶藥出院。出院4 d 后患者突發(fā)大咯血窒息，搶救無效死亡，考慮右下肺動脈瘤破裂所致可能性大。

2 討論

毛霉病是一類罕見且較難診斷的疾病。文獻(xiàn)報(bào)道其死亡率在40%～80%，與基礎(chǔ)疾病、感染部位和治療情況有關(guān)[3]。臨床分型主要為鼻-腦型、肺型、皮膚型、胃腸型和播散感染型，其中鼻-腦型最常見，肺毛霉病次之。肺毛霉病的發(fā)病率不高，但多急性起病，進(jìn)展迅速，病死率極高，而慢性感染相對罕見[4]。肺毛霉病好發(fā)于免疫功能低下患者，如糖尿?。ㄓ绕涫翘悄虿⊥Y酸中毒）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、干細(xì)胞移植、長期使用激素或免疫抑制劑等患者[5]。本例患者有糖尿病史20 余年，長期血糖控制不佳，近期數(shù)月內(nèi)多次出現(xiàn)酮癥酸中毒，這是毛霉感染最主要的危險(xiǎn)因素。

肺毛霉病臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰、咯血、發(fā)熱和呼吸困難等癥狀多見，常規(guī)的抗細(xì)菌、抗真菌及抗結(jié)核等治療常無明顯療效。影像學(xué)可表現(xiàn)為肺葉或肺段實(shí)變影，也可出現(xiàn)暈征、反暈征、胸腔積液。侵犯氣道可致肺實(shí)變或肺不張，侵及血管壁則易導(dǎo)致血栓、梗塞灶形成，少數(shù)會形成動脈瘤或假性動脈瘤[6]。由于肺毛霉病的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，無明顯特異性，因此易誤診或漏診，目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理檢到特征性菌絲,最可靠的方法是通過纖維支氣管鏡、肺穿刺活檢或手術(shù)獲取組織行病理檢查[7]。由于組織標(biāo)本受限于染色劑的敏感性和特異性，通常需要結(jié)合培養(yǎng)技術(shù)鑒別真菌的種屬，但毛霉培養(yǎng)的成功率極低[8]，這給肺毛霉病早期診斷帶來極大挑戰(zhàn)。延誤診斷是許多真菌病患者死亡的重要危險(xiǎn)因素之一[9]。早期診斷首先需要提高對該病的認(rèn)識和警惕性。本患者雖經(jīng)痰及肺穿刺組織培養(yǎng)提示有明確的細(xì)菌感染證據(jù)，但難以解釋右支氣管及肺動脈侵犯等影像表現(xiàn)；另一方面，實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可以提高診斷陽性率，熒光染色法是近年來用于真菌鏡檢的染色方法之一，與常用的特殊染色相比各有優(yōu)劣[10]。雖然mNGS 靈敏度高，覆蓋范圍廣，但檢出病原體只能代表標(biāo)本中存在這些檢出微生物，不能確定是定植菌、背景菌還是致病菌。對于具有較厚細(xì)胞壁的病原體如毛霉，mNGS 對其核酸提取效率較低，導(dǎo)致檢出率和靈敏度較低。本例患者BALF 送病原微生物mNGS未檢出真菌，熒光染色檢到無隔真菌絲后，再次聯(lián)系病理科加做特殊染色，最終確診肺毛霉病。而侵肺戴阿李斯特菌雖然序列數(shù)高，但結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)結(jié)果更傾向于背景菌。臨床懷疑毛霉感染可能時(shí)，不應(yīng)完全依賴mNGS 結(jié)果，需結(jié)合特殊染色、熒光染色進(jìn)一步診斷。此外，許多研究者也在積極探索其他快速準(zhǔn)確的方法用于早期診斷毛霉病[11-12]。

肺動脈瘤在臨床上同樣罕見。影響肺動脈瘤形成的原因很多，以先天性最常見，包括絕大多數(shù)先天性心臟病，后天獲得性則包括感染、肺動脈高壓、腫瘤等。胸部X 線及CT 檢查在早期篩查肺動脈瘤上有一定作用，但CT 肺動脈造影仍是目前診斷肺動脈瘤的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。手術(shù)治療是肺動脈瘤首選治療方法?？紤]到患者未合并先天性心臟病、自身免疫性疾病，無明確的腫瘤、結(jié)核病依據(jù)，且既往CT 檢查未提示肺動脈瘤，肺動脈瘤首先考慮此次毛霉感染所致。

對于肺毛霉病的治療，藥物治療是基礎(chǔ)，目前國內(nèi)外指南推薦首選藥物是兩性霉素B 或其脂質(zhì)體[14]。兩性霉素B 脫氧膽酸鹽雖然是過去10 余年的首選藥物，但治療受限于不良反應(yīng)，常見的如肝、腎功能損害，過敏，心律失常等。兩性霉素B 脂質(zhì)體的不良反應(yīng)則相對較小，使用劑量為3～5 mg·kg-1·d-1。泊沙康唑也被證明可作為替選藥物用于毛霉病治療，與兩性霉素B 聯(lián)合或序貫使用有助于降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。早期應(yīng)用抗真菌治療對改善預(yù)后具有重要意義，Chamilos 等[16]的研究表明，診斷毛霉病5 d 內(nèi)使用抗真菌藥（兩性霉素B 或兩性霉素B 脂質(zhì)體）較6 d 后開始使用可極大提高生存率。本患者由小劑量開始治療，逐漸在增量過程中出現(xiàn)肝功能損害，予護(hù)肝治療，減量并最終維持于3 mg·kg-1·d-1，治療后病情好轉(zhuǎn)。如藥物治療后患者病灶局限并能耐受手術(shù)時(shí)應(yīng)考慮積極聯(lián)合手術(shù)治療。Choi 等[17]研究發(fā)現(xiàn)盡管手術(shù)存在較大風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師仍不應(yīng)延遲手術(shù)治療，特別是基礎(chǔ)疾病穩(wěn)定的患者。肺毛霉病患者的總體生存率低，但接受手術(shù)治療患者的總生存率明顯更高。此外，對于任何懷疑毛霉病的免疫功能低下患者，應(yīng)該立即開始治療，不應(yīng)為了等待明確病理結(jié)果而延遲治療[18]。

綜上，早期識別肺毛霉病是診治過程中最困難但最關(guān)鍵的一環(huán)，纖維支氣管鏡及經(jīng)皮肺穿刺活檢雖有助于確診，但仍易出現(xiàn)漏診誤診，需要加強(qiáng)臨床及病理科醫(yī)師對該病的認(rèn)識。mNGS 是近年來逐漸應(yīng)用于臨床的新型病原學(xué)檢測方法，雖然具備高精度、高通量、高速度等優(yōu)勢，但也僅作為臨床重要的參考依據(jù)，特殊染色聯(lián)合熒光染色對提高真菌病理診斷陽性率有一定幫助。此外，高度懷疑肺動脈瘤的患者應(yīng)及時(shí)行增強(qiáng)CT 檢查。肺動脈瘤雖罕見，卻是毛霉病的致命并發(fā)癥之一，如確有合并肺動脈瘤，在藥物治療積極控制原發(fā)感染的基礎(chǔ)上，應(yīng)與患者家屬溝通及早實(shí)施手術(shù)治療。