布魯菌病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王新梅，鐘 敏，蔣玉鳳，肖 科

布魯菌病是常見的人畜共患病之一，隨著畜牧業(yè)的不斷發(fā)展，布魯菌病發(fā)病率逐年升高，且臨床癥狀越來越不典型，部分患者在發(fā)病過程中并無確切的流行病學(xué)史，因此布魯菌病的早期識別越來越難[1]。布魯菌病臨床表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、畏寒、出汗、體重減輕、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大等[2]。布魯菌病的血液學(xué)并發(fā)癥常見，如輕度貧血和白細(xì)胞減少，常與急性感染有關(guān)，但全血細(xì)胞減少少見[3-6]。本文報道1 例布魯菌病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，并對國內(nèi)外近20 年來關(guān)于此病報道的病例進(jìn)行總結(jié)分析，以期對臨床在收治該類患者時提供一定的參考。

1 病例資料

患者女，59 歲，以“反復(fù)腹瀉1 個月，發(fā)熱1 周”于2021 年2 月1 日入院。入院前1 個月患者無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，呈黃色稀糊狀，4～5 次/d，伴有搏動性頭痛，非噴射性、間斷發(fā)作。10 余天前患者于外院就診，血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少（具體結(jié)果不詳），骨髓涂片查見噬血細(xì)胞及3%形態(tài)異常淋巴細(xì)胞，腹部CT 顯示脾臟體積稍大。1 周前患者在外院住院期間出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，夜間多汗明顯，為求進(jìn)一步診治來我院。既往無慢性病、傳染病史。入院查體：神志清楚，體溫36.0℃，脈搏97 次/min，呼吸20 次/min，血壓117/77 mmHg，皮膚黏膜未見瘀斑瘀點，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染，心、肺、腹查體無特殊。血生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）81.3 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）235.8 U/L，乳酸脫氫酶 962.2 U/L，三酰甘油 3.19 mmol/L；全血細(xì)胞分析：WBC 1.96×109/L，NEU 1.10×109/L，LYM 0.75×109/L，Hb 76 g/L，PLT 38×109/L；DIC檢查：APTT 51.4 s，F(xiàn)DP 30.55 mg/L，F(xiàn)ib 2.96 g/L，D-Di 8.11 mg/L；降鈣素原1.29 μg/L；貧血三項：FER＞1 000.00 μg/L，Coombs 試驗（2+），直接試驗（+）；胸部CT：雙肺上葉、右肺中葉散在炎變；心臟增大，貧血表現(xiàn)；雙側(cè)胸腔少量積液，脾大。腹部彩超：肝囊腫，膽囊壁增厚，脾大，胰、雙腎未見異常。心臟彩超：心包積液（少量）。入血液內(nèi)科當(dāng)日于患者發(fā)熱時留取雙套血培養(yǎng)，隨后予以莫西沙星抗感染治療，2 月3 日外院電話通知患者血培養(yǎng)結(jié)果（2021 年1 月28 日留?。┛紤]馬耳他布魯菌，追問病史患者發(fā)病前有食用羊胎盤史，加用利福平抗布魯菌治療，并轉(zhuǎn)入感染病科進(jìn)一步治療。入感染病科后予以口服多西環(huán)素、靜脈滴注利福平、左氧氟沙星抗布魯菌，同時予保肝、升血細(xì)胞、改善腸道菌群失調(diào)等治療。聯(lián)系市疾控中心完善布魯菌抗體測定，2 月5 日結(jié)果回示滴度1∶200（試管凝集試驗），2 月8 日本院2 次血培養(yǎng)結(jié)果回示均提示布魯菌屬；經(jīng)治療7 d 后復(fù)查降鈣素原0.05 μg/L，血細(xì)胞分析：WBC 2.43×109/L，NEU 0.55×109/L，LYM 1.64×109/L，Hb 89 g/L，PLT 131×109/L，肝腎功能：ALT 45.5 U/L，AST 46.9 U/L。經(jīng)上述治療后患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉，夜間多汗、食欲、精神較前明顯好轉(zhuǎn)，于2021 年2 月10 日出院，并繼續(xù)予以口服多西環(huán)素+利福平抗布魯菌治療，抗感染療程至少6 周，2 月19 日門診復(fù)查血細(xì)胞分析提示：WBC 3.61×109/L，NEU 1.23×109/L，LYM 2.04×109/L，Hb 107 g/L，PLT 277×109/L，目前仍在隨訪治療中，病情恢復(fù)良好。

2 文獻(xiàn)收集

以“brucella and hemophagocytic syndrome”“hemophagocytic lymphohistiocytosis”為主題詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，以“布魯菌”“噬血細(xì)胞綜合征”為主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，檢索2000—2020 年公開發(fā)表的文獻(xiàn)。收集臨床資料較為齊全的文獻(xiàn)，排除綜述類、資料缺失及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。逐篇閱讀檢索文獻(xiàn)，最終通過篩選獲得文獻(xiàn)13 篇，均為布魯菌病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征案例報道，共17 例[1，3，7-17]，結(jié)合本例患者共18 例。對18 例患者臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行匯總，見表1。

表1 18 例布魯菌病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征病例匯總Table 1 Summary of 18 cases of hemophagocytic syndrome secondary to brucellosis

表1（續(xù)）Table 1（continued）

2.1 一般資料

18例患者中，男14例，女4例，年齡2.5～73歲，14 例無基礎(chǔ)疾病，2 例合并乙型病毒性肝炎，1 例合并胃潰瘍，1 例合并神經(jīng)性耳聾。

2.2 臨床資料

18 例患者中有明確流行病學(xué)史（發(fā)病前與家畜或畜產(chǎn)品、布魯菌培養(yǎng)物等有密切接觸史，或生活在布魯菌病流行區(qū)）13 例。臨床表現(xiàn)、體征及實驗室檢查：發(fā)熱和/或寒戰(zhàn)18 例，消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、食欲減退等）11 例，乏力10 例，非特異性癥狀（頭痛、咳嗽、胸悶、腰痛等）5 例，體重減輕3 例，多汗3例，關(guān)節(jié)疼痛2 例；肝臟/脾臟/淋巴結(jié)腫大15 例；15 例患者完善血培養(yǎng)：陽性11 例；9 例完善骨髓培養(yǎng)：陽性8 例；血/骨髓培養(yǎng)出布魯菌13 例；17 例完善布魯菌相關(guān)免疫學(xué)檢查：陽性16 例。依據(jù)我國布魯菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]，16 例為確診病例，2 例為臨床診斷病例。17 例完善骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：15 例見噬血細(xì)胞，1 例未見噬血細(xì)胞，1 例結(jié)果不詳。

2.3 治療與轉(zhuǎn)歸

18 例患者單純予抗布魯菌治療9 例，抗布魯菌+激素治療3 例，抗布魯菌+免疫球蛋白治療3 例，抗布魯菌+激素+免疫球蛋白治療1 例，治療方案不詳2 例；治愈11 例，緩解5 例，病情惡化放棄治療1 例，轉(zhuǎn)歸不詳1 例。

3 討論

布魯菌病臨床表現(xiàn)多樣，誤診率相對較高，診斷需結(jié)合流行病學(xué)史和實驗室檢查（包括布魯菌免疫學(xué)檢查和血/骨髓培養(yǎng)）。本研究中，部分患者無確切流行病學(xué)史，血培養(yǎng)陽性率為73.3%（11/15），骨髓培養(yǎng)陽性率為 8/9，與既往研究顯示骨髓培養(yǎng)陽性率高于血培養(yǎng)結(jié)果一致[19]，大部分患者由布魯菌免疫學(xué)檢查確診，該結(jié)果提示臨床醫(yī)師在接診發(fā)熱原因不明患者時，應(yīng)注意詢問患者的流行病學(xué)史，應(yīng)盡可能完善血液、骨髓培養(yǎng)以搜尋病原學(xué)依據(jù)，高度懷疑或不能排除布魯菌病時可進(jìn)一步完善布氏凝集試驗等檢查以協(xié)助診斷。

噬血細(xì)胞綜合征又稱吞噬淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（HLH）[20]，是一種累及多器官、多系統(tǒng)，呈進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生綜合征。原發(fā)性HLH 多為基因缺陷引起的遺傳病，以兒童常見；繼發(fā)性HLH 常見于青少年和成人，與感染、惡性腫瘤等相關(guān)。符合以下2 條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時可診斷HLH（HLH-2004）[15，21]，第一條為符合HLH 的分子診斷：存在HLH 相關(guān)致病基因病理性突變。第二條為符合以下8 條指標(biāo)中的5 條：①發(fā)熱，即體溫＞38.5℃，持續(xù)＞7 d；②脾大；③血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系），即血紅蛋白＜90 g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L 且非骨髓造血功能減低所致；④高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥；⑤骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)中找到噬血細(xì)胞；⑥血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑦NK 細(xì)胞活性降低或缺如；⑧sCD25 升高。本例患者符合第二條標(biāo)準(zhǔn)中的6 條指標(biāo)，且血培養(yǎng)出布魯菌，考慮布魯菌病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。

布魯菌病的治療應(yīng)遵守以下標(biāo)準(zhǔn)：①使用在細(xì)胞內(nèi)和酸性介質(zhì)中具有作用能力的抗菌藥物；②采用聯(lián)合療法；③根據(jù)所涉及的系統(tǒng)，適當(dāng)延長抗菌藥物使用時間。目前可用于治療布魯菌感染的抗菌藥物包括多西環(huán)素、利福平、甲氧芐啶-磺胺甲唑、鏈霉素、慶大霉素和部分喹諾酮類[22]。繼發(fā)性HLH 包括誘導(dǎo)緩解治療（控制過度炎癥狀態(tài)）及病因治療（糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)?。?。本研究中無論是單純抗布魯菌或抗布魯菌基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白）治療的患者總體治療效果均較好，該結(jié)果提示對于布魯菌病繼發(fā)的噬血細(xì)胞綜合征，及時有效的抗菌治療是基礎(chǔ)，結(jié)合適當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)治療，患者可取得很好的療效。

布魯菌病繼發(fā)HLH 的機制尚不完全清楚，可能與感染導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，T 細(xì)胞功能缺陷，T細(xì)胞和單核細(xì)胞過度活化及細(xì)胞毒性的選擇性缺乏有關(guān)[12]。由于部分布魯菌病臨床癥狀不典型，對于不明原因發(fā)熱及全血細(xì)胞減少患者，無論是否有確切流行病學(xué)史，都需警惕布魯菌病可能，及時規(guī)范地完善血、骨髓檢查有助于搜尋病原體，使患者早期得到精準(zhǔn)治療。布魯菌病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征患者經(jīng)過抗布魯菌和/或調(diào)節(jié)免疫等綜合治療后多數(shù)短期預(yù)后良好，由于本研究中病例隨訪時間相對較短（3 周～6 個月），該類患者的長期預(yù)后（1 年以上）需要進(jìn)一步的隨訪研究。