急性髓系白血病兒童播散性茄病鐮刀菌敗血癥1 例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

寧俊杰，陳華友，張銘鷹，李勝秋

鐮刀菌于1958 年被發(fā)現(xiàn)，是常見的土壤霉菌，曾被認(rèn)為僅對(duì)植物具有致病性，導(dǎo)致植物及農(nóng)作物毀滅性的疾病，但于1973 年首次報(bào)道了1 例急性淋巴細(xì)胞白血病患者并發(fā)播散性鐮刀菌感染[1]，發(fā)現(xiàn)鐮刀菌屬亦可感染人類。隨著免疫功能低下的患者數(shù)量不斷增加，鐮刀菌被認(rèn)為是引起機(jī)會(huì)性感染中僅次于曲霉的第二常見絲狀真菌。播散性鐮刀菌感染總體發(fā)病率低，在實(shí)體器官移植受者中占真菌感染的比例小于1%，但一旦發(fā)生播散性鐮刀菌感染，患者治療困難，預(yù)后差，總體死亡率高達(dá)50%～70%[2]。本研究通過報(bào)道1 例急性髓系白血病患兒感染茄病鐮刀菌的臨床表現(xiàn)及診療經(jīng)過，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，為今后臨床救治提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

患兒女，13 歲，因發(fā)現(xiàn)面色蒼白1 個(gè)月于2019 年11 月來我院就診。實(shí)驗(yàn)室檢查示：WBC 1.54×109/L、L 0.897、N 0.079、Hb 47 g/L，PLT 64×109/L。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)（MICM 分型）確診為急性髓系白血病（M1 型），并予以DA 誘導(dǎo)方案（柔紅霉素3 d 和阿糖胞苷7 d）化療?；熤谐霈F(xiàn)骨髓抑制，2019 年12 月2 日實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 0.13×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NP）0.06×109/L、Hb 75 g/L、PLT 42×109/L。誘導(dǎo)化療結(jié)束后第3 天患兒出現(xiàn)高熱，查體發(fā)現(xiàn)面部、軀干及四肢斑丘疹（見圖1A）；復(fù)查血常規(guī)：WBC 0.12×109/L、NP 0.01×109/L、Hb 70 g/L、PLT 12×109/L；CRP 296.5 mg/L。予亞胺培南-西司他丁聯(lián)合萬古霉素抗細(xì)菌感染，伊曲康唑預(yù)防真菌感染，加用粒細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)造血功能恢復(fù)。經(jīng)加強(qiáng)抗感染治療后第3 天皮疹進(jìn)一步加重，以軀干為主，觸痛明顯，部分皮疹出現(xiàn)中心部分壞死，周圍腫脹明顯（見圖1B）?；純喝苑磸?fù)高熱，精神、進(jìn)食差，部分皮疹表現(xiàn)為皰疹形成（見圖1C），血培養(yǎng)提示真菌生長，依靠形態(tài)學(xué)特征最終鑒定為鐮刀菌。繼續(xù)予以亞胺培南-西司他丁聯(lián)合萬古霉素抗感染，抗真菌藥物更改為伏立康唑及兩性霉素B 脂質(zhì)體。隨后皮疹進(jìn)一步變化，皰疹樣皮疹破潰形成火山口樣潰瘍（見圖1D），行痂殼脫落物活檢可見真菌。反復(fù)2 次真菌抗原檢測(cè)均陰性。期間患兒共發(fā)熱14 d，之后體溫均正常，壞死破潰的皮疹亦逐漸愈合（見圖1E），復(fù)查血常規(guī)WBC 8.76×109/L、NP 7.26×109/L、Hb 70 g/L、PLT 35×109/L；CRP 88.7 mg/L。體溫穩(wěn)定后抗生素降階梯為頭孢哌酮-舒巴坦繼續(xù)抗感染，繼續(xù)兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑抗真菌治療4 周。但出院前患兒右小腿可捫及一大小約4 cm×1.5 cm 的包塊，壓痛明顯，B 超提示局部膿腫形成，出院醫(yī)囑繼續(xù)口服泊沙康唑、頭孢克肟抗感染治療，最終患兒臨床癥狀消失，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，臨床治愈。目前患兒一般情況良好，擬行第二次化療。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索及資料收集

檢索中國知網(wǎng)、萬方中文數(shù)據(jù)庫建庫至今及PubMed、Google Scholar 英文數(shù)據(jù)庫2000 年1 月—2020 年1 月關(guān)于播散性鐮刀菌敗血癥的相關(guān)報(bào)道。中文檢索關(guān)鍵詞為“播散性鐮刀菌感染”，英文檢索關(guān)鍵詞為“disseminatedFusariumsepticemia”“disseminatedFusariuminfection”。入選英文文獻(xiàn)36 篇[3-38]，中文文獻(xiàn)2 篇[39-40]，結(jié)合本研究1 例共133 例患者，文獻(xiàn)類型包括回顧性分析、病例報(bào)告。根據(jù)此類疾病特點(diǎn)，按發(fā)病年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、免疫功能、治療方案、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等重要臨床資料分類整理，進(jìn)行描述性分析，見表1。

表1 播散性鐮刀菌敗血癥患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with disseminated Fusarium sepsis

表1（續(xù)）Table 1（continued）

2.2 臨床特點(diǎn)

133 例患者中男61 例，女72 例，年齡范圍6月齡～75 歲。119 例患者主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱，119 例有特異性皮膚損傷；部分患者合并肌痛（2 例）、鼻竇炎（4 例）、真菌性肺炎（14 例）、心內(nèi)膜炎（2 例）、腦膜脊椎炎（1 例）、視力喪失（1 例）；基礎(chǔ)疾病為血液系統(tǒng)惡性疾?。?18 例）、HIV 感染（1 例）、胃癌（1 例）、家族性淀粉樣變（1 例）、多發(fā)性創(chuàng)傷（2 例）、燙傷（1 例）、短腸綜合征（1 例）、糖尿?。? 例）、α1-抗胰蛋白酶缺乏（1 例）、肺部疾?。? 例）。除去文獻(xiàn)中未提及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的2 例外，中性粒細(xì)胞減少癥患者共113 例，占86.3%（113/131）。

2.3 治療和轉(zhuǎn)歸

治愈51 例，死亡82 例，死亡率61.7%。51例治愈患者治療方案：兩性霉素B（31 例）、伏立康唑（8 例）、兩性霉素B 聯(lián)合伏立康唑（8 例）、兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合卡泊芬凈（1 例）、兩性霉素B 聯(lián)合泊沙康唑（1 例）、伏立康唑聯(lián)合特比萘芬（1 例）、泊沙康唑（1 例）。82 例死亡患者治療方案：兩性霉素B（71 例）、兩性霉素B 聯(lián)合伏立康唑（6 例）、伏立康唑（1 例）、兩性霉素B 聯(lián)合5-氟胞嘧啶（1 例）、兩性霉素B 聯(lián)合泊沙康唑（1例）、卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑（1 例）、氟康唑（1 例）。

3 討論

侵襲性真菌感染是血液系統(tǒng)惡性腫瘤和化療后中性粒細(xì)胞減少癥患者死亡和發(fā)病的主要病因。一項(xiàng)多中心回顧性研究指出免疫抑制患者和急性髓系白血病患者鐮刀菌感染的發(fā)生率明顯增加，僅次于曲霉屬感染[41]。在嚴(yán)重免疫功能受損的患者中，鐮刀菌感染常引起侵襲性和播散性感染（占所有鐮刀菌感染的70%），而在免疫功能正常的宿主中，鐮刀菌引起局部感染，如甲真菌病、蜂窩織炎、鼻竇炎和角膜炎[14]。目前共發(fā)現(xiàn)鐮刀菌屬有100 多種，其中茄病鐮刀菌、串珠鐮刀菌及尖胞鐮刀菌是人類感染最常見的病原體。鐮刀菌屬的鑒別主要依靠真菌形態(tài)學(xué)的特點(diǎn)，但依然很難鑒別到種，而目前依靠rDNA ITS 序列測(cè)定、CAPS 酶切擴(kuò)增多態(tài)性序列技術(shù)等分子生物學(xué)方法可以輔助鑒別鐮刀菌屬。本例患兒通過血培養(yǎng)形態(tài)學(xué)特征，臨床診斷為播散性茄病鐮刀菌感染。

鐮刀菌屬組織病理學(xué)表現(xiàn)與曲霉類似，兩者在臨床表現(xiàn)上并不容易區(qū)分。在免疫功能低下的宿主中，缺乏正常的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致鐮刀菌的血管浸潤，從而導(dǎo)致壞死和彌漫性感染，68%～70%的鐮刀菌感染病例中有皮膚受累表現(xiàn)[42]。特征性的皮損可能對(duì)早期診斷鐮刀菌感染有一定的指導(dǎo)作用。典型的鐮刀菌感染皮疹可分為4 個(gè)時(shí)期：Ⅰ期為紅色斑丘疹；Ⅱ期皮疹中心壞死；Ⅲ期壞死后繼發(fā)皰疹樣改變；Ⅳ期皰疹破潰后呈火山口樣改變，最終愈合。每期皮膚變化間隔1～2 d。本病例皮疹可見典型的4 期表現(xiàn)，皮疹期間患兒疼痛明顯。但最終確診播散性鐮刀菌感染需通過皮膚活檢和血培養(yǎng)陽性來明確。

鐮刀菌感染治療困難，預(yù)后差，且關(guān)于侵襲性播散性鐮刀菌感染在中性粒細(xì)胞減少的情況下的處理尚無共識(shí)。目前治療成功的關(guān)鍵是早期診斷，逆轉(zhuǎn)免疫抑制，并盡快接受正確的抗真菌治療，但鐮刀菌在體外顯示出對(duì)抗真菌藥物的廣泛耐藥性。體外研究表明兩性霉素B 是最有效的抗鐮刀菌藥物，但本文顯示兩性霉素B 治療播散性鐮刀菌感染的病死率高達(dá)69.6%，與Nucci 等[43]研究一致。目前成功治療播散性鐮刀菌感染的病例往往來自于使用伏立康唑，或伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B，而泊沙康唑作為二線藥物可用于難治性病例的治療[44]。由于鐮刀菌耐藥率很高，且免疫功能低下伴播散性鐮刀菌感染患者預(yù)后不佳，有專家推薦在此情況下最初應(yīng)采用聯(lián)合抗真菌藥治療方案，以確保至少一種藥物有效；Ho 等[45]亦指出若單藥療法中出現(xiàn)皮膚病灶增加或血培養(yǎng)持續(xù)陽性者，可考慮藥物聯(lián)合治療。有研究表明兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑具有協(xié)同作用，可以治療耐藥真菌[46]。另有研究認(rèn)為持久性中性粒細(xì)胞減少是鐮刀菌感染致死的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素[43]，因此有報(bào)道稱使用粒細(xì)胞集落刺激因子及輸注粒細(xì)胞可加速中性粒細(xì)胞恢復(fù)，最大程度地縮短中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間，保持足夠數(shù)量的中性粒細(xì)胞對(duì)于這種侵襲性真菌感染的治療至關(guān)重要[26]。

播散性鐮刀菌敗血癥雖不多見，但在嚴(yán)重免疫功能受損的高危人群中，例如因血液系統(tǒng)惡性疾病接受化療繼發(fā)中性粒細(xì)胞減少的患者，一旦發(fā)現(xiàn)典型異常皮膚損害，應(yīng)警惕鐮刀菌感染可能，需盡早完善分泌物及血培養(yǎng)，及早完善皮膚病灶的組織病理活檢，明確真菌種類。而對(duì)播散性鐮刀菌感染患兒應(yīng)進(jìn)行綜合治療，予以足量、足療程的抗真菌藥物，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B 脂質(zhì)體可能是最有效的抗鐮刀菌藥物，但需收集更多的臨床資料驗(yàn)證，而傳統(tǒng)的兩性霉素B 治療播散性鐮刀菌感染的病死率高，不建議單用。對(duì)于血液系統(tǒng)惡性疾病患兒促進(jìn)其造血功能的恢復(fù)和維持造血功能，及時(shí)恢復(fù)自身免疫亦至關(guān)重要。