術(shù)后C反應(yīng)蛋白在預(yù)測(cè)腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后早期吻合口漏中的作用：一項(xiàng)回顧性研究

李 夢(mèng)，張加鑫，王 震，王 權(quán)

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃結(jié)直腸外科，吉林 長(zhǎng)春，130021)

結(jié)直腸癌在世界范圍內(nèi)癌癥排名第三，死亡率排名第二。據(jù)估計(jì)[1]，2020年約有超過(guò)190萬(wàn)例結(jié)直腸癌新發(fā)病例、90萬(wàn)死亡病例，約占癌癥病例、死亡人數(shù)的十分之一。目前，外科手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的主要方法，然而術(shù)后感染、腸梗阻、吻合口漏等并發(fā)癥嚴(yán)重影響著患者的康復(fù)，增加了患者的心理與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。多項(xiàng)研究表明[4-6]，術(shù)后吻合口漏發(fā)生率為2.6%～19.0%；吻合口漏是結(jié)直腸癌最嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥之一，甚至可能引起腹盆腔嚴(yán)重感染、二次手術(shù)等，增加病死率，降低長(zhǎng)期生存率[7-8]。吻合口漏可能發(fā)生于術(shù)后任何時(shí)間，但通常發(fā)生于術(shù)后7 d內(nèi)，因此早期診斷對(duì)于控制吻合口漏至關(guān)重要。這就迫切需要可用于早期預(yù)測(cè)吻合口漏的生物標(biāo)志物。C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)是一種急性期反應(yīng)物，是臨床中廣泛用于炎癥與感染的指標(biāo)[9]，被證明可為監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的發(fā)生提供寶貴信息[10]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，術(shù)后血清CRP、血清C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值(C reactive protein to albumin ratio，CAR)是預(yù)測(cè)吻合口漏的可靠標(biāo)志物，具有較高的診斷準(zhǔn)確性[11-13]。本研究旨在通過(guò)探討腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏與CRP、CAR的關(guān)系，比較CRP、CAR對(duì)術(shù)后吻合口漏的預(yù)測(cè)效能，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2015年2月至2016年2月我院收治的162例行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)18～80歲，性別不限；(2)病理明確診斷為結(jié)直腸腺癌，行擇期腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)；(3)術(shù)前未接受放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重器質(zhì)性病變；(2)行結(jié)直腸癌根治術(shù)前3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史或服用激素、免疫抑制劑；(3)合并精神系統(tǒng)疾病。收集患者臨床資料，包括基本信息(年齡、性別、BMI、合并癥等)、腫瘤特征(大小、部位、分期等)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[術(shù)前1 d及術(shù)后第1天(postoperative day 1，POD1)、術(shù)后第2天(postoperative day 2，POD2)、術(shù)后第4天(postoperative day 4，POD4)的CRP、前白蛋白、白蛋白、血紅蛋白、肌酐]、手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)(ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)量等)、術(shù)后相關(guān)指標(biāo)(住院時(shí)間、并發(fā)癥)。根據(jù)患者術(shù)后住院期間是否發(fā)生吻合口漏分為兩組，吻合口漏組與無(wú)吻合口漏組。分別計(jì)算兩組患者CAR(POD4，術(shù)后第4天CRP與白蛋白的比值)、CRP(POD4/POD1，術(shù)后第4天與術(shù)后第1天CRP的比值)、CRP(POD4/POD2，術(shù)后第4天與術(shù)后第2天CRP的比值)。

1.2 吻合口漏診斷標(biāo)準(zhǔn) 吻合口漏的定義由國(guó)際直腸癌研究組提出，即結(jié)腸-直腸或結(jié)腸-肛管吻合部位的腸壁完整性中斷、缺損，使得腔內(nèi)外間室連通(包括重建直腸儲(chǔ)袋縫合線部位的漏)及于吻合部位旁出現(xiàn)盆腔膿腫[14]。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)直腸癌手術(shù)吻合口漏診斷、預(yù)防及處理專家共識(shí)(2019版)》[15]：肛周或腹部持續(xù)性疼痛不適感；局限性腹膜刺激征；術(shù)后持續(xù)性發(fā)熱，體溫 38～39.5℃；腹腔或盆腔引流管中有氣體、膿液或排泄物流出；直腸指診可觸及吻合口瘺口；消化道造影或CT掃描證實(shí)吻合口不連續(xù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，計(jì)數(shù)資料以率表示。兩組間差異比較使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。方差分析用于比較四組并發(fā)癥的CRP水平。通過(guò)受試者工作特征曲線下面積評(píng)估診斷準(zhǔn)確性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

162例患者中男100例，女62例，平均(61.17±11.42)歲，平均住院(13.89±10.87)d；其中結(jié)腸癌78例，直腸癌84例，術(shù)后吻合口漏總發(fā)生率為5.56%(9/162)。兩組患者年齡、性別、腫瘤最大徑、腫瘤部位、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括CRP、前白蛋白、白蛋白、血紅蛋白、肌酐值兩組間差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線特征及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較

術(shù)后第1天，兩組患者CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.065)。而術(shù)后第2天、第4天，吻合口漏組CRP值高于無(wú)吻合口漏組(P=0.004，P<0.001)。POD2觀察到CRP的峰值水平。吻合口漏組患者術(shù)后第4天CAR、CRP(POD4/POD1)與CRP(POD4/POD2)均高于無(wú)吻合口漏組(P<0.001，P=0.001，P=0.008)。對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后吻合口漏進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第2天CRP、術(shù)后第4天CRP、術(shù)后第4天CAR、CRP(POD4/POD1)與CRP(POD4/POD2)可作為術(shù)后吻合口漏的預(yù)測(cè)因子。見(jiàn)表2。

表2 結(jié)直腸癌患者術(shù)后吻合口漏多因素分析

進(jìn)一步將患者分為吻合口漏組、其他感染型并發(fā)癥組、非感染型并發(fā)癥組與無(wú)并發(fā)癥組，對(duì)四組患者不同時(shí)點(diǎn)的CRP水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)四組間術(shù)后第1天、第2天的CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.118，P=0.106)，術(shù)后第4天CRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，吻合口漏組CRP水平最高，無(wú)并發(fā)癥組最低。從CRP波動(dòng)趨勢(shì)來(lái)看，吻合口漏組CRP水平術(shù)后持續(xù)升高至第4天達(dá)到峰值，而其他感染型并發(fā)癥組、非感染型并發(fā)癥組、無(wú)并發(fā)癥組的CRP水平于術(shù)后第2天達(dá)到峰值。見(jiàn)表3。

表3 不同并發(fā)癥分組患者CRP水平的比較

術(shù)后第1天、第2天、第4天CRP曲線下面積分別為0.659、0.790與0.887；術(shù)后第4天CRP的截?cái)嘀禐?6.70 mg/L時(shí)，約登指數(shù)最高為0.804，此時(shí)靈敏度為100%，特異度為80.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為23%，陰性預(yù)測(cè)值100%；見(jiàn)圖1A。CAR預(yù)測(cè)吻合口漏的受試者工作特征曲線下面積為0.879，CAR最佳截?cái)嘀禐?.71，此時(shí)約登指數(shù)0.689，靈敏度為88.90%，特異度為80.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值20.51%，陰性預(yù)測(cè)值99.19%；見(jiàn)圖1B。術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)CRP預(yù)測(cè)吻合口漏的靈敏度與特異度見(jiàn)圖1C，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性指標(biāo)見(jiàn)表4。

圖1 靈敏度與特異度

表4 術(shù)后CAR水平與CRP在POD4水平上預(yù)測(cè)術(shù)后吻合口漏的準(zhǔn)確性指標(biāo)

3 討 論

目前吻合口漏已成為結(jié)直腸癌手術(shù)不容忽視的術(shù)后并發(fā)癥之一，可能進(jìn)一步引起全身性嚴(yán)重感染、腸粘連、腸梗阻及吻合口狹窄等嚴(yán)重并發(fā)癥。越來(lái)越多的證據(jù)表明，CRP升高是結(jié)直腸癌患者術(shù)后感染性并發(fā)癥的重要參考指標(biāo)[16-17]。本研究納入的162例結(jié)直腸癌患者術(shù)后吻合口漏發(fā)生率為5.56%，多因素回歸分析表明，術(shù)后第4天CRP是預(yù)測(cè)吻合口漏的重要獨(dú)立因素，術(shù)后第4天CAR、CRP(POD4/POD1)、CRP(POD4/POD2)對(duì)吻合口漏的陰性預(yù)測(cè)值較高，證實(shí)了術(shù)后第4天CRP在準(zhǔn)確排除結(jié)直腸癌根治術(shù)后吻合口漏方面的價(jià)值。

多項(xiàng)研究已證實(shí)，術(shù)前CRP水平對(duì)于排除已存在的感染具有非常重要的指示意義，術(shù)前CRP升高與結(jié)直腸癌預(yù)后較差有關(guān)[18-20]。然而本研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌根治術(shù)患者中，術(shù)前CRP與術(shù)后吻合口漏之間無(wú)關(guān)聯(lián)。這與既往研究一致[21-23]，血清CRP水平在結(jié)直腸癌根治術(shù)后立即升高。本研究中發(fā)生吻合口漏的患者，術(shù)后CRP水平一直上升至第4天，而其他感染性并發(fā)癥、非感染性并發(fā)癥、無(wú)并發(fā)癥患者的CRP濃度于術(shù)后第2天達(dá)到峰值，然后趨于穩(wěn)定或下降。Welsch等[24]的發(fā)現(xiàn)與本研究類似，CRP血濃度于術(shù)后第2天達(dá)到峰值，然后在無(wú)并發(fā)癥的情況下逐漸下降。有學(xué)者提出CRP升高可能僅反映局部組織損傷或腫瘤壞死的非特異性炎癥反應(yīng)，血清CRP濃度在刺激后6 h內(nèi)超過(guò)正常值，約48 h后達(dá)到峰值。因此，CRP血清值由其合成速率決定，并表示急性炎癥反應(yīng)的程度[25]。

除CRP對(duì)于吻合口漏的預(yù)測(cè)價(jià)值，我們的研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，CAR也具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第3天CAR有助于識(shí)別術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高的患者，且該比值對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的診斷準(zhǔn)確率高于單獨(dú)使用的CRP[26]。這與我們的研究結(jié)果恰好相反，可能是因?yàn)閷?duì)于CAR的定義時(shí)點(diǎn)不同。日本學(xué)者的研究也已證實(shí)，CAR在結(jié)直腸癌預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值，高CAR組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率、癌癥特異性生存率顯著低于低CAR組[20]。

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究為單中心研究，未來(lái)需進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。其次，本研究的研究對(duì)象僅限于接受腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)的患者，結(jié)果尚未外推到接受開(kāi)放或機(jī)器人結(jié)直腸手術(shù)的患者。最后，要確定吻合口漏的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，可能還需要更多的參數(shù)，如降鈣素原、淋巴細(xì)胞等。