氟烷基化雜環(huán)化合物的合成研究進(jìn)展

魏一飛，童菁薈，羅人仕，廖建華

（1.贛南醫(yī)學(xué)院化學(xué)與藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室；2.贛南醫(yī)學(xué)院2021級(jí)碩士研究生，江西 贛州 341000；3.韶關(guān)學(xué)院化學(xué)與土木工程學(xué)院，廣東 韶關(guān) 512000；4.贛南醫(yī)學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室，江西 贛州 341000）

氟烷基雜環(huán)是一類非常重要的雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和臨床治療領(lǐng)域。含氟藥物分子幾乎涵蓋了所有的疾病治療領(lǐng)域，如消炎、鎮(zhèn)靜、抗腫瘤和抗病毒等領(lǐng)域［1］。例如用于治療偏頭痛的5-HT1D受體配體，用作DNA合成抑制劑的吉西他濱（Gemcitabine），可治療麻痹的氟喹酮（afloquanone）和治療純合性家族性高膽固醇血癥的洛美他派（Lomitapide）等（圖1）。由此可見，含氟雜環(huán)化合物是眾多藥物及生物活性分子的重要結(jié)構(gòu)部分。但在自然界中天然的含氟雜環(huán)化合物屈指可數(shù)，因此，研究氟烷基雜環(huán)化合物，特別是手性氟烷基雜環(huán)化合物的高效構(gòu)建，不僅是有機(jī)化學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容，也是推動(dòng)有機(jī)化學(xué)發(fā)展的主要?jiǎng)恿推脚_(tái)。

目前，氟烷基雜環(huán)化合物的合成已取得了許多優(yōu)秀的研究成果，其主要采取以下幾種合成策略。

1 雜環(huán)參與的氟烷基雜環(huán)合成

該方法直接以雜環(huán)化合物作為底物參與反應(yīng)，是一種最為直接的合成策略。在鈀、銅、釕等過(guò)渡金屬催化作用下，以富電子的雜環(huán)芳烴作為親核試劑，如（苯并）呋喃、吲哚、噻吩等，通過(guò)直接碳-氫活化與氟試劑反應(yīng)獲得含氟雜環(huán)分子［2］。但該方法的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性一般較差，需要預(yù)先制備特定的雜環(huán)分子，且部分雜環(huán)分子的制備條件較為繁瑣，導(dǎo)致該策略步驟經(jīng)濟(jì)性差（圖2）。

圖2 常見含氟雜環(huán)的合成方法

2020年，WANG L等［3］開發(fā)了一種在室溫下鐵催化C-H/N-H環(huán)化來(lái)構(gòu)建吡咯吲哚骨架的方法。該策略使用廉價(jià)且易得的原料，反應(yīng)條件溫和，為一鍋快速合成各種不同官能的吡咯并［1，2-α］吲哚提供了一種綠色實(shí)用的方法。該方案的底物適應(yīng)性強(qiáng)，對(duì)吲哚苯環(huán)不同位置上的各種烷基取代基，且產(chǎn)率可高達(dá)91%。但對(duì)于苯并吲哚的研究，僅得到了N-羥烷基化產(chǎn)物3（圖3）。

圖3 鐵催化的氟烷基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

2021年，TANG L等［4］開發(fā)了一種用于烯烴與2-氨基-1，4-萘醌和全氟烷基碘化物的分子間全氟烷基-烯基化的光化學(xué)策略（圖4）。其中，既作為底物又作為光敏劑的2-氨基-1，4-萘醌通過(guò)氧化還原過(guò)程激活全氟烷基碘化物來(lái)提供氟烷基自由基。該方法無(wú)需額外的過(guò)渡金屬及光催化劑。該策略通過(guò)一系列的機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)得出可能的機(jī)理如下：2-氨基-1，4-萘醌4在可見光下產(chǎn)生激發(fā)態(tài)6中間體，6再經(jīng)過(guò)單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程將全氟烷基碘化物7活化成全氟烷基自由基，生成中間體A。全氟烷基自由基與烯烴加成得到碳烷基自由基B，自由基中間體A和自由基B通過(guò)偶聯(lián)得到C，C在堿環(huán)境中去質(zhì)子化轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物8。

圖4 氨基-1，4-萘醌與烯烴的全氟烷基化-烯基化反應(yīng)

2021年，ZHANG X等［5］開發(fā)了一組穩(wěn)定的氟烷基膦，將吡啶結(jié)構(gòu)單元、藥物樣的片段和藥物中的C-H鍵直接轉(zhuǎn)化為氟烷基衍生物，無(wú)需預(yù)先官能團(tuán)化（圖5）。對(duì)于藥物樣中間體和先導(dǎo)化合物分子等結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，它們包含多個(gè)可能干擾C-P和C-C鍵形成過(guò)程的官能團(tuán)，且通常沒(méi)有用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)或偏向于基于自由基氟烷基化反應(yīng)的選擇性位點(diǎn)，因此反應(yīng)難度大。ZHANG X等［5］設(shè)計(jì)的氟烷基膦反應(yīng)合成子能夠耐受不同取代基的吡啶，并且在大多數(shù)情況下僅對(duì)4位具有選擇性，為合成氟烷基雜環(huán)化合物開辟了新方法。

圖5 磷介導(dǎo)的sp2-sp3偶聯(lián)用于氮雜苯類的C-H氟烷基化

2022年，REN X X等［6］報(bào)道了一種由藍(lán)光對(duì)烷基鋯茂烯光解產(chǎn)生的Zr（Ⅲ）物種誘導(dǎo)SET途徑促進(jìn)的氟烷基化反應(yīng)（圖6）。該方案在沒(méi)有催化劑的可見光照射下，實(shí)現(xiàn)了二氟烷基、三氟甲基、全氟烷基、一氟烷基和非氟化烷基鹵化物的活化，并且，得到了一系列較高產(chǎn)率的氟烷基雜環(huán)化合物，為獲取氟烷基雜環(huán)化合物提供了可控的通用方法（圖7）。且反應(yīng)通過(guò)一系列的控制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)烷基鋯茂烯對(duì)于促進(jìn)反應(yīng)至關(guān)重要。

圖6 烷基鋯茂烯促進(jìn)的氟烷基雜環(huán)合成

圖7 常見含氟雜環(huán)的合成方法

2 鹵代雜環(huán)合成氟烷基雜環(huán)

在過(guò)渡金屬催化作用下，通過(guò)碳-氫活化、氧化加成、轉(zhuǎn)金屬化實(shí)現(xiàn)鹵代雜環(huán)與氟試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)［7-8］。在這過(guò)程中，鹵代雜環(huán)化合物脫去鹵原子后與氟化試劑通過(guò)交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到含氟的雜環(huán)化合物。此策略無(wú)需預(yù)先制備親核試劑，而是直接使用鹵代雜環(huán)作為親電試劑與氟化試劑交叉偶聯(lián)反應(yīng)而具有條件溫和及原子經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)。如2016年，NAGASE M等［8］首次發(fā)展了六元雜環(huán)化合物的C-4位碳-氫全氟烷基化反應(yīng)。

2021年，MIN Y等［9］首次通過(guò)在對(duì)映選擇性氟烷基化中利用還原性交叉耦合實(shí)現(xiàn)鎳催化芳基碘化物的不對(duì)稱三氟烷基化（圖8）。這種新穎的方法具有高效、溫和的條件和優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性等特性，特別是對(duì)于含有多種藥物和生物活性分子部分的底物同樣有用。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該催化體系對(duì)多種雜環(huán)能夠良好地相容，如吲哚、吡啶和喹啉，且能達(dá)到良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率及光學(xué)純度。該策略為手性含氟雜環(huán)化合物的合成提供了新思路。

圖8 鎳催化芳基鹵化物的不對(duì)稱三氟烷基化

3 氟烷基取代雜環(huán)參與的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

該策略需要對(duì)雜環(huán)化合物預(yù)先氟化官能團(tuán)化，再與另一分子底物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)［10］。該方法能準(zhǔn)確合成目標(biāo)產(chǎn)物，減少不良反應(yīng)發(fā)生（圖9）。

圖9 常見含氟雜環(huán)的合成方法

2020年，ZHANG P B等［10］建立了一種通過(guò)鈀催化1，6-烯炔與二氟碘乙酸乙酯和芳基硼酸的芳基二氟烷基化反應(yīng)來(lái)合成二氟烷基化的苯并呋喃，苯并噻吩和吲哚衍生物的方法（圖10）。該方案的特點(diǎn)是反應(yīng)效率高、條件溫和、底物范圍廣，以及官能團(tuán)耐受性好。通過(guò)Fe（OTf）3催化異構(gòu)化的過(guò)程，所得產(chǎn)物可以順利地轉(zhuǎn)化成含氟的苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚。通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)提出該方案可能的反應(yīng)機(jī)理如下：首先，由Pd（Ⅱ）還原生成的Pd（0）與二氟碘乙酸乙酯反應(yīng)生成Pd（Ⅰ）和二氟烷基自由基D，D攻擊芳基硼酸中的碳碳雙鍵形成烷基自由基中間體E，隨后環(huán)化得到乙烯基自由基F，F(xiàn)或G與鈀進(jìn)一步氧化加成得到烯基鈀中間體H，然后中間體H和芳基硼酸在堿的作用下通過(guò)金屬轉(zhuǎn)移過(guò)程生成Pd（Ⅱ）和芳基絡(luò)合物I，最后I通過(guò)還原消除過(guò)程得到產(chǎn)物20。

圖10 鈀催化1，6-烯炔和芳基硼酸的芳基二氟烷基化反應(yīng)

4 烯烴參與的串聯(lián)環(huán)化構(gòu)建氟烷基雜環(huán)

烯烴是一類構(gòu)建各種復(fù)雜分子的常見化學(xué)原料，價(jià)廉易得。直接以具有碳親核基團(tuán)的烯烴作為底物，與各類氟化試劑通過(guò)串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建含氟雜環(huán)化合物，具有簡(jiǎn)單、高效、步驟經(jīng)濟(jì)性和原子經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)。

電化學(xué)氟烷基化反應(yīng)避免了使用昂貴、危險(xiǎn)和有害的試劑，是一種制備有機(jī)氟化合物的環(huán)境友好的方法。如2020年，LIN L等［11］開發(fā)了一種用于乙烯基疊氮化物的自由基氟烷基化的無(wú)過(guò)渡金屬和無(wú)氧化劑的電化學(xué)策略（圖11）。該方法通過(guò)使用廉價(jià)且穩(wěn)定的RfSO2Na（Rf=CF3，CF2H）作為氟化試劑，在溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，且根據(jù)原料的不同，可以獲得電化學(xué)自由基環(huán)化和脫芳構(gòu)化產(chǎn)物，為合成氟化氮雜環(huán)提供了一種綠色安全的方法，無(wú)需催化劑和氧化劑來(lái)合成含氟雜環(huán)化合物也是該方法的一大亮點(diǎn)。

圖11 自由基氟烷基串聯(lián)環(huán)化的電化學(xué)策略

同年，WORP B等［12］實(shí)現(xiàn)了可見光誘導(dǎo)腙的氟烷基化反應(yīng)（圖12）。反應(yīng)使用4-全氟吡啶硫化物作為氟烷基源，根據(jù)起始底物的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)條件不同，該反應(yīng)過(guò)程可以分別以中性和還原模式進(jìn)行，得到氟烷基化的腙或肼。該策略的中性方案對(duì)腙和富電子及缺電子芳環(huán)都具有廣泛的底物耐受性，且產(chǎn)物產(chǎn)率可高達(dá)91%；而在還原方案中，抗壞血酸被用作末端還原劑，可用于回收光催化劑。

圖12 可見光誘導(dǎo)腙的氟烷基化反應(yīng)

喹唑啉酮是許多藥物和具有生物活性的天然產(chǎn)物中的關(guān)鍵核心骨架，而含氟官能團(tuán)可以顯著提高分子母體的構(gòu)象穩(wěn)定性、親脂性和生物活性，因此，研究合成氟烷基化喹唑啉酮具有重要臨床意義。2021年，ZHANG P B等［13］開發(fā)出一種新型的光誘導(dǎo)催化的氟代烷基化/環(huán)化反應(yīng)，該反應(yīng)使用非活化烯烴與各種鹵代氟烷基試劑進(jìn)行自由基氟烷基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)（圖13）。該策略具有反應(yīng)條件溫和、無(wú)需添加劑以及底物范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。此外，該方法對(duì)官能團(tuán)具有廣泛的耐受性，且操作簡(jiǎn)單，使其可用于合成含氟環(huán)稠喹唑啉酮。

圖13 喹唑啉酮與鹵代二氟試劑的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

2021年，YANG J等［14］開發(fā)了2-乙烯基氧基芳基炔烴與二氟碘乙酸乙酯和二芳基膦氧化物的Pd催化二氟烷基化/環(huán)化/膦基化（圖14）。該反應(yīng)可一步構(gòu)建Csp3-CF2，Csp3-Csp2和Csp2-P（O）鍵，為在溫和條件下具有完全立體選擇性的含二氟烷基四取代烯基膦氧化物提供了直接途徑。其課題組還對(duì)該方案做了一個(gè)合成應(yīng)用，即通過(guò)使用HSiCl3作為還原劑還原氧化膦產(chǎn)物33，可產(chǎn)生相應(yīng)的膦36，且產(chǎn)率可達(dá)75%，這為豐富膦配體的結(jié)構(gòu)多樣性提供了可能。

圖14 鈀催化烯炔參與的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

2021年，CHENG J等［15］報(bào)道了一種鈀催化非活化烯烴與多種官能化的二氟甲基和全氟烷基鹵化物的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建多種氟烷基化吡咯并［1，2］吲哚衍生物（圖15）。反應(yīng)具有高區(qū)域選擇性和廣泛的底物耐受性。該反應(yīng)通過(guò)一系列的控制實(shí)驗(yàn)提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理是：首先，氟烷基鹵化物在Pd（0）Ln的作用下發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生全氟烷基自由基中間體，隨后親電子全氟烷基自由基攻擊37的C=C雙鍵得到碳烷基自由基中間體J，J與吲哚環(huán)的雙鍵進(jìn)行串聯(lián)環(huán)化形成自由基中間體K，K再與Pd（Ⅰ）相互作用生成中間體M后在堿的作用下通過(guò)還原消除生成產(chǎn)物39，并再生成Pd（0）催化劑。然而，另一種可能的反應(yīng)過(guò)程是在Pd（Ⅰ）的作用下芐基自由基K通過(guò)SET氧化也可產(chǎn)生碳正離子中間體L，最后再去質(zhì)子化生成產(chǎn)物39。

圖15 鈀催化非活化烯烴的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

2022年，YANG Z Q等［16］報(bào)道了一種通過(guò)四羥基二硼和氯化鎳共催化非活化烯烴與氟烷基試劑的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建含氟氮雜環(huán)的方法（圖16）。該方法具有廣泛的底物范圍及超短的反應(yīng)時(shí)間等特性，為合成含氟多元雜環(huán)提供了新方法。對(duì)該方法的機(jī)理探索證明B2（OH）4/NiCl2的催化體系作為有機(jī)轉(zhuǎn)化中簡(jiǎn)單有效的催化劑具有很大的潛力。

圖16 四羥基二硼和氯化鎳共催化非活化烯烴參與的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

綜上所述，這些合成策略中的電化學(xué)以及光催化等方法具有條件溫和、綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)如何更加高效、低毒以及環(huán)境友好地構(gòu)建含氟雜環(huán)化合物具有積極意義。上述合成策略中通過(guò)自由基氟烷基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)來(lái)構(gòu)建含氟雜環(huán)化合物的方法也是目前研究的熱點(diǎn)之一，其具有良好的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性及原子經(jīng)濟(jì)性。盡管氟烷基取代雜環(huán)化合物的合成已經(jīng)取得了不錯(cuò)的研究成果，但報(bào)道的反應(yīng)底物類型并不豐富，或多為富電子的雜芳烴；或需要對(duì)雜環(huán)底物進(jìn)行預(yù)先官能團(tuán)化化；或需要預(yù)先引入含氟基團(tuán)，且已獲得的多為非手性氟烷基取代雜環(huán)化合物。因此，如何簡(jiǎn)單、高效和高原子經(jīng)濟(jì)性合成氟烷基取代雜環(huán)手性化合物仍是未來(lái)具有挑戰(zhàn)性的研究。