龍膽瀉肝湯加減聯(lián)合其他療法干預(yù)帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效性的Meta分析

王中英，余艷蘭，陳偶英，劉才丹，羅 紅，高惠妮

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院2020級碩士研究生；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院護理部；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；5.湖南中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院2021級碩士研究生；6.湖南中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院2022級碩士研究生，湖南 長沙 410007）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）通常為帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）發(fā)病后3個月內(nèi)或更長時間出現(xiàn)的一種由水痘-帶狀皰疹病毒引起的慢性繼發(fā)性神經(jīng)性刺痛或灼痛，在老年或體弱人群中，通常難以治愈［1］，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量和日常生活活動的能力［2］。目前，我國帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛疾病患病率為7.7%和2.3%，29.8%的帶狀皰疹患者將發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛［3］。西醫(yī)治療帶狀皰疹常采用藥物及微創(chuàng)介入治療［2］，醫(yī)療成本高，不良反應(yīng)較多，且后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率較高［4-5］。中醫(yī)認為，帶狀皰疹患者因濕熱火毒藏于體內(nèi)易導(dǎo)致PHN出現(xiàn)，龍膽瀉肝湯最早源于《醫(yī)方集解》［6］，其具有清熱解毒之功效，為研究其應(yīng)用價值，本研究對龍膽瀉肝湯干預(yù)帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效性進行Meta分析，以期為該種治療方法在臨床上應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 手動檢索CNKI、萬方、維普、SinoMed、PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫，并從符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻中進行逐次篩選。檢索范圍為自建庫至2022年5月1日，將“主題詞”和“自由詞”結(jié)合后在各數(shù)據(jù)庫中進行檢索。中文數(shù)據(jù)庫檢索表達式為：“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”“神經(jīng)痛、帶狀皰疹后、神經(jīng)痛帶狀皰疹后”“龍膽瀉肝湯”。檢索式為：主題：［（帶狀皰疹后神經(jīng)痛）or（神經(jīng)痛，帶狀皰疹后）or（神經(jīng)痛帶狀皰疹后）and（龍膽瀉肝湯）］；英文檢索式為：（"postherpetic neuralgia" and "longdan xiegan decoction"）。對關(guān)于龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法干預(yù)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床對照實驗進行篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①原始研究為RCT；②文獻中對PHN患者有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③原始研究結(jié)局指標(biāo)為以下評價指標(biāo)中的一項或幾項：VAS評分改變（0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛）、療效評價［治愈：患者疼痛消失、皰疹結(jié)痂或脫落；顯效：患者疼痛明顯緩解且無新泡產(chǎn)生，至少70%的皰疹結(jié)痂；有效：患者疼痛有緩解、仍有少量新皰疹產(chǎn)生，約30%～70%的皰疹結(jié)痂；總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%］、生存質(zhì)量、CD4+/CD8+改善情況；④發(fā)表語言為中文或英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但數(shù)據(jù)不全的文獻及數(shù)據(jù)有誤的文獻；②重復(fù)發(fā)表或未能獲取全文的文獻。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 采用帶狀皰疹后神經(jīng)痛總有效率、痊愈率、VAS評分、生存質(zhì)量和CD4+/CD8+等結(jié)局指標(biāo)進行比較。

1.5 資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評價 根據(jù)研究目的制定納入標(biāo)準(zhǔn)并分次對文獻進行篩選，后從入選文獻中提取數(shù)據(jù)，提取信息包括文獻題目、作者、文獻發(fā)表時間、研究樣本量分組情況及干預(yù)措施等。文獻篩選與資料提取經(jīng)2名接受過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者獨立進行，2人提取結(jié)果發(fā)生分歧時，由第3名研究者給出文獻提取信息。

1.6 方法學(xué)質(zhì)量評價 本研究將整理提取的信息用RevMan 5.3進行分析，根據(jù)資料類型不同采用不同的分析方法，計數(shù)資料分析結(jié)果采用比值比（Odds ratio，OR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)性資料分析結(jié)果采用均數(shù)差（Mean difference ，MD）、95%CI表示。研究間指標(biāo)異質(zhì)性大小用I2值表示，I2≤50%，提示各研究間存在同質(zhì)性，Meta分析結(jié)果選用固定效應(yīng)模型；反之，提示存在異質(zhì)性，運用敏感性分析和亞組分析尋找異質(zhì)性來源，結(jié)果不同質(zhì)，亦采用隨機效應(yīng)模型。更改效應(yīng)模型之后作敏感性分析，以評估合并結(jié)果的穩(wěn)定性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 檢索中外文數(shù)據(jù)庫共146篇文獻，中文146篇，英文0篇。其中CNKI 15篇，萬方數(shù)據(jù)庫68篇、維普31篇，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫32篇，PubMed 0篇、Embase 0篇。將檢索的文獻題錄放入NoteExpress軟件，剔除相同文獻77篇，剩余69篇，仔細查看文章內(nèi)容后，剩余9篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻內(nèi)容分析 本研究納入9篇文獻［7-15］，共有829例患者，治療組415例，對照組414例，所有研究治療組和對照組基線描述均有可比性（P＞0.05）。各項結(jié)局指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)一致，文獻基本特征見表1。

表1 文獻基本特征一覽表

2.3 文獻質(zhì)量評價及偏倚分析 納入文獻中的3項研究［9-10，13］應(yīng)用隨機數(shù)字表法，1項研究［15］按隨機抽樣軟件計算出的數(shù)據(jù)進行隨機分組，其余文獻研究未標(biāo)明具體隨機分組方法；納入文獻研究均未提及是否實施盲法，納入文獻數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)完整，具體見圖2、圖3。

圖2 文獻偏倚風(fēng)險評估

圖3 文獻偏倚風(fēng)險評估

2.4 療效指標(biāo)Meta分析

2.4.1 臨床總有效率 納入文獻中的8項研究［7，9-15］均報道了龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對帶狀皰疹后神經(jīng)痛總有效率的影響，有異質(zhì)性檢驗P=0.96，I2=0%，各研究間無明顯的異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型繼續(xù)分析。合并效應(yīng)量［OR=7.07，95%CI=（4.26，11.72）］，合并效應(yīng)量檢驗Z=7.58，P＜0.000 01。根據(jù)所得結(jié)果提示：龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法干預(yù)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖4。

圖4 龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對總有效率的影響

2.4.2 治愈率 納入文獻中的7項研究［7，9，11-15］均報道了龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對帶狀皰疹后神經(jīng)痛治愈率的影響，有異質(zhì)性檢驗P=0.72，I2=0%，各研究間未存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型繼續(xù)分析。Meta分析后得出結(jié)果：合并效應(yīng)量

［RR=1.73，95%CI=（1.34，2.23）］，合并效應(yīng)量檢驗Z=4.22，P＜0.000 1。結(jié)果提示，龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法干預(yù)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治愈率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

圖5 龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對治愈率的影響

2.4.3 VAS改善情況 納入文獻中有9項研究［7-15］對龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法干預(yù)帶狀皰疹性后神經(jīng)痛進行報道，異質(zhì)性較大，P＜0.000 01，I2=98%，改用隨機效應(yīng)模型繼續(xù)分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量［MD=-1.78，95%CI=（-2.49，-1.06）］，合并效應(yīng)量檢驗Z=4.87，P＜0.000 01。結(jié)果提示，龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對帶狀皰疹后神經(jīng)痛的疼痛改善情況明顯強于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖6。

圖6 龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對VAS評分的影響

2.4.4 生存質(zhì)量改善情況 納入文獻中有3項研究［9-10，13］應(yīng)用生存質(zhì)量QOL評分及EQ-5D（歐洲五維健康量表）［16］對龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者生存質(zhì)量的影響做出報道。有異質(zhì)性檢驗P=0.000 2，I2=89%，各研究間差異性較大。查看原始文獻，可能與杜鵑應(yīng)用梅花針叩刺督脈上穴位所致，故刪除原始文獻。應(yīng)用固定效應(yīng)模型繼續(xù)分析，P=0.33，I2=11%。Meta分析后得出結(jié)果：合并效應(yīng)量［SMD=-1.14，95%CI=（-1.29，-0.98）］，合并效應(yīng)量檢驗Z=14.48，P＜0.000 01。結(jié)果提示，龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法干預(yù)帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者生存質(zhì)量改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖7。

圖7 龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對生存質(zhì)量的影響

2.4.5 CD4+/CD8+表達水平的變化情況 納入文獻中有2項研究［8-9］報道了龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者CD4+/CD8+變化情況的影響。存在異質(zhì)性檢驗P=1.00，I2=0%，各研究間未存在明顯異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型繼續(xù)分析。Meta分析后得出結(jié)果：合并效應(yīng)量［MD=0.27，95%CI=（0.20，0.34）］，合并效應(yīng)量檢驗Z=7.28，P＜0.000 01。根據(jù)所得結(jié)果提示：龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對帶狀皰疹后神經(jīng)痛CD4+/CD8+變化情況有影響，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖8。

圖8 龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對CD4+/CD8+表達水平的影響

2.4.6 漏斗圖分析 本研究以VAS疼痛評分改善情況（納入研究最多）為指標(biāo)進行發(fā)表偏移分析。漏斗圖橫坐標(biāo)表示標(biāo)準(zhǔn)差，縱坐標(biāo)代表樣本標(biāo)準(zhǔn)（誤）差，圓點表示該Meta分析納入的文獻，圓點越靠近橫坐標(biāo)，說明納入本研究的文獻質(zhì)量偏低或樣本量偏少（圖9）。本研究的漏斗圖結(jié)果顯示，圓點分布對稱良好，提示本研究存在發(fā)表偏移的可能性較小，文獻質(zhì)量較高。

圖9 漏斗圖

3 討 論

PHN是HZ最嚴(yán)重的并發(fā)癥，疼痛劇烈，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［17-19］。PHN引起疼痛的機制尚不完全清楚，其疼痛可能與病毒侵犯神經(jīng)纖維與神經(jīng)元、神經(jīng)脫髓鞘改變、出血性壞死等有關(guān)，根據(jù)不同臨床表現(xiàn)分為自發(fā)性疼痛與觸覺異常性疼痛［20-21］。中醫(yī)認為，PHN多由氣血運行不暢、瘀血阻絡(luò)、熱毒未消等［22］引起，造成不通則痛或不榮則痛，治療上遵循整體觀念和辨證論治［23］的原則。龍膽瀉肝湯主要由龍膽草、黃芩、梔子等組成，有活經(jīng)通絡(luò)、活血止痛之功效［4，24］?，F(xiàn)代研究表明［25］，龍膽瀉肝湯具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗病原微生物等作用，主要應(yīng)用于皮膚病，尤其是HZ及PHN的治療，能有效改善患者生存質(zhì)量。CD4+/CD8+表達水平的變化［26］是固有免疫反應(yīng)改變的結(jié)果，能改善機體免疫狀態(tài)，可使外周血Th1/Th2系統(tǒng)趨于平衡，從而影響嗜酸性粒細胞生長、趨化及激化過程，以達到抑制炎性細胞浸潤及氣道炎癥，最終改善患者生活質(zhì)量。

龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法可有效改善PHN治愈率、總有效率、VAS改善情況、患者生存質(zhì)量，調(diào)節(jié)CD4+/CD8+的比例，對改善PHN患者病情有顯著療效。但本研究的局限性在于納入文獻質(zhì)量不高、未對用藥安全性做出報道、納入文獻在臨床研究過程中未實施盲法等，需在未來的研究中繼續(xù)開展多中心、高質(zhì)量的臨床研究，并落實盲法，利于多角度對龍膽瀉肝湯為基本方聯(lián)合其他療法對PHN病情的改善做出客觀評價。