血清中性粒細胞/淋巴細胞比值與糖尿病腎病的相關(guān)性研究

徐 瑞，田 龍，王維平，熊長青

（1.揚州市江都人民醫(yī)院腎內(nèi)科；2.揚州市江都人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 揚州 225200）

糖尿?。―iabetes，DM）是一種嚴重威脅全球健康的慢性疾病，其患病率和發(fā)病率不斷增加。2019年全球糖尿病患者約為4.63億，根據(jù)國際糖尿病協(xié)會的數(shù)據(jù)，到2045年估計將達到7億人；糖尿病腎?。―iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎?。‥ndstage renal disease，ESRD）的主要病因之一［1］，而終末期腎病又是引起糖尿病人群死亡的主要原因之一。DKD主要的病理改變?yōu)槟I小球硬化及間質(zhì)纖維化，臨床特征是尿白蛋白的增多，從微量白蛋白尿到大量白蛋白尿，最終發(fā)展為ESRD［2］。研究顯示，大約1/3的糖尿病患者在發(fā)病15年后開始出現(xiàn)微量白蛋白尿，其中將近50%會進展為糖尿病腎?。?］。高血糖、男性、肥胖、慢性炎癥、胰島素抵抗、高血壓、血脂異常、特定基因位點等眾多因素參與了DKD的病理生理過程，其中以高血糖、慢性炎癥最為顯著，所以，通過對上述相關(guān)危險因素的管理有助于降低其發(fā)病率。

近年來，有關(guān)DKD發(fā)病的可能相關(guān)機制逐漸被認識。眾多研究證實，炎癥在其病理生理過程中起著關(guān)鍵的作用［4-5］。白細胞總數(shù)（Total white blood cells，TWBC）計數(shù)是一種很容易在實驗室獲得的粗略炎癥指標，作為血常規(guī)中的一個簡易參數(shù)，中性粒細胞/淋巴細胞比值（Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）在眾多心臟和非心臟疾病研究中作為一種炎癥標志物被逐漸應用，并且可用來預測包括維持性透析患者、心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）在內(nèi)的眾多疾病的預后［6-10］。除此之外，在高血糖刺激下，白細胞計數(shù)無明顯變化，但中性粒細胞數(shù)量明顯升高［11］。

AZAB B等［12］研究顯示，NLR可作為用來預測糖尿病患者相關(guān)血管并發(fā)癥及不良事件的潛在炎癥指標。然而，目前關(guān)于NLR在糖尿病腎病方面的研究尚少，在腎臟病方面的臨床應用價值知之甚少。本研究旨在探討NLR與糖尿病腎病之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧分析2020年1月—2021年8月在我院腎內(nèi)科住院的臨床診斷糖尿病腎病患者110例，其中男性62例，年齡（74±7）歲，女性48例，年齡（76±8）歲。

1.2 納排標準

依據(jù)2014年中華醫(yī)學會糖尿病學分會（CDS）微血管并發(fā)癥學組在《最新糖尿病腎病防治專家共識》的推薦，本研究的納入標準：⑴糖尿病視網(wǎng)膜病變伴微量白蛋白尿；⑵10年以上糖尿病病程的1型糖尿病患者；⑶糖尿病視網(wǎng)膜病變合并任何一期慢性腎臟病。

排除標準：估算的腎小球濾過率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30 mL·min-1·1.73 m-2、24小 時 尿 蛋 白 定 量（24 h urinary protein quantification，UMA）≥300 mg·24 h-1、急性冠狀動脈疾病、心肌梗死、心力衰竭、活動性感染、嚴重組織損傷、急性大出血、急性中毒、癌癥、影響中性粒細胞和淋巴細胞（如骨髓增生性疾病和白血?。┑难杭膊∫约胺每赡苡绊懼行粤＜毎土馨图毎幬锏幕颊?。所有項目均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 方法

通過查閱既往病例資料，收集研究對象的有關(guān)病史、吸煙及飲酒狀況、臨床特征、實驗室指標、用藥等信息［如抗高血壓藥、降血脂及降尿酸（SUA）藥物］。體重質(zhì)量指數(shù)（BMI）：體重（kg）/身高的平方（m2）。吸煙：每天吸煙的包數(shù)×吸煙年數(shù)（包年），分為從不吸煙者、過去吸煙者、輕度吸煙者（＜20包年）和重度吸煙者（≥20包年）。每日飲酒量：20 g純乙醇為1個單位，分為從不飲酒者、偶爾飲酒者（＜1單位/天）、每日輕度飲酒者（＜2單位/天）和每日重度飲酒者（≥2單位/天）。非HDL膽固醇（n-HDL）：TC減去HDL-C。心血管疾病（CVD）：既往缺血性中風和缺血性心臟病。eGFR采用2006年我國預估腎小球濾過率（eGFR）協(xié)作組制定的適用于中國人的改良MDRD公式：eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）=175×血清肌酐（SCr）-1.324×年齡-0.179（女性×0.79）。

1.4 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進行分析。計量資料應用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布資料應用中位數(shù)，多組間比較采用方差分析，多組間兩兩比較采用q檢驗；計數(shù)資料應用百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗；各因素與eGFR、24小時尿蛋白定量之間的相關(guān)性采用Pearson的相關(guān)分析。以eGFR、24小時尿蛋白定量為因變量，其他指標為自變量，采用多重線性回歸分析自變量與因變量之間的關(guān)系。變量間的交互作用采用一般線性模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

依據(jù)eGFR將110例患者分為三組。隨著eGFR的降低，年齡、心血管病疾?。–VD）比例、服用抗高血壓藥物、血尿酸（SUA）、服用降SUA藥物、24小時尿蛋白定量、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、NLR升高，而舒張壓（DBP）、HDL-C、HbA1c降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。性別、BMI、吸煙狀況、飲酒狀況、收縮壓（SBP）、非HDL-C、服用降血脂藥物組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 110例依據(jù)eGFR分組患者的一般資料比較

2.2 NLR及其他臨床因素與eGFR之間的關(guān)系

本研究顯示，NLR、年齡、CVD、服用降低SUA藥物、抗高血壓藥物、SUA、UMA、hs-CRP與eGFR呈負相關(guān)；吸煙狀況、飲酒狀況、DBP、HDL-C、HbA1c與eGFR呈正相關(guān)。多重線性回歸分析顯示，NLR、年齡、BMI、SUA、服用降SUA藥物、hs-CRP均為eGFR的危險因素，NLR越大患者的eGFR水平就越低，見表2。

表2 臨床相關(guān)因素與eGFR相關(guān)性

2.3 NLR及其他臨床因素與UMA之間的關(guān)系

本研究顯示，NLR、年齡、CVD、SBP、服用抗高血壓藥物、hs-CRP與UMA呈正相關(guān)。多重線性回歸分析顯示，NLR、CVD、SBP、服用抗高血壓藥物、hs-CRP是UMA的危險因素，服用降血脂藥物是UMA的保護因素，且NLR越大UMA的水平越高，見表3。

表3 臨床相關(guān)因素與UMA的關(guān)系

2.4 NLR與eGFR在亞組中的關(guān)系

進一步亞組分析NLR與eGFR的關(guān)系，對性別（男性和女性）、年齡（＜75歲和≥75歲）、抗高血壓藥物（未服和服用）和SUA（＜360 μmol·L-1和≥360 μmol·L-1）、hs-CRP（＜3和≥3）進行亞組分析；相關(guān)分析顯示，在男性、年齡≤75歲、未服用降壓藥物、SUA＜360 μmol·L-1、hs-CRP＜3亞組中，NLR與eGFR呈負相關(guān)；且NLR與未服用降壓藥物、hs-CRP＜3對eGFR的影響存在交互作用，見表4。

表4 NLR與eGFR在亞組中的關(guān)系

3 討 論

NLR作為一種新穎的機體炎癥和氧化應激的生物標記物，在一定程度上反映了機體應激反應與炎癥反應之間的平衡，相對于其他血細胞（如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板）常隨著病理生理因素的變化而改變而言，NLR非常穩(wěn)定。

一些前期的相關(guān)研究顯示，NLR與糖尿病某些并發(fā)癥的發(fā)展、加重可能存在關(guān)聯(lián)。AZAB B等［12］在一項關(guān)于納入338例糖尿病患者的3年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NLR在預測腎功能的惡化方面有一定價值。一項有關(guān)80例新診斷的2型糖尿病患者的研究顯示，NLR與24小時尿蛋白顯著相關(guān)，同時與ESRD的相關(guān)指標也存在聯(lián)系［13］。ONALAN E等［14］在2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，NLR、平均血小板體積（MPV）、血小板-淋巴細胞比率（PLR）與微血管并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)。相關(guān)研究顯示［15-16］，糖尿病患者NLR的升高與蛋白尿水平的增加存在關(guān)聯(lián)，且NLR值在一定程度上可預測糖尿病腎病患者病情的進展及預后。MOURSY E Y等［17］研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜（P＜0.001）、糖尿病神經(jīng)（P＝0.025）、糖尿病腎臟病變（P＜0.001）患者NLR明顯高于無微血管并發(fā)癥的糖尿病患者及健康對照患者。本研究顯示，隨著eGFR的降低，NLR水平升高，且NLR與糖尿病腎病患者的eGFR水平呈負相關(guān)。

糖尿病腎病早期病理特征主要表現(xiàn)為腎小球的損傷，進而引起微量白蛋白尿、大量蛋白尿，隨后出現(xiàn)進行性腎損害、纖維化，并最終引起功能性腎單位喪失；其中炎癥是腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展的主要原因，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用；高血糖、男性、肥胖、慢性炎癥、胰島素抵抗、高血壓、血脂異常、多特定基因中的基因位點等眾多因素參與了DKD的病理生理過程，其中以炎癥、高血糖最為顯著。此外，RIVERO A等［18］研究表明，炎癥分子（如脂肪細胞因子、Toll樣受體、趨化因子、黏附分子和促炎性細胞因子）、內(nèi)皮功能障礙和凝血不平衡在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)展中發(fā)揮重要作用。同時相關(guān)報道顯示，白細胞、中性粒細胞及淋巴細胞可作為一般人群和ESRD患者發(fā)生動脈硬化的生物標志物［19］；此外，這3個指標的含量與慢性腎臟?。–KD）的進展存在相關(guān)性，且白細胞可用來預測腎功能的惡化程度［19］。

還有研究顯示［20］，中性粒細胞的升高、淋巴細胞的降低與ESRD患者死亡風險的增加獨立相關(guān)，同時腎臟疾病患者的NLR與炎癥標志物如hs-CRP、穿透素-3、白介素-6（IL-6）、TNF-α呈顯著相關(guān)性。

此外，NLR與代謝綜合征［21］、急性冠狀綜合征［22-23］、中風［24］、多種腫瘤如食管癌［25-28］患者的預后存在關(guān)聯(lián)。既往研究顯示［29］，ESRD患者的NLR與hs-CRP顯著相關(guān)，且NLR水平較高的患者，其hs-CRP水平也明顯升高。國內(nèi)學者研究證實［30］高血壓患者NLR水平與尿微量白蛋白/尿肌酐呈正相關(guān)，是蛋白尿的獨立危險因素。本研究顯示，hs-CRP、NLR與糖尿病腎病患者的eGFR呈負相關(guān)、24小時尿蛋白正相關(guān)，進一步在男性、年齡≤75歲、未服用降壓藥物、SUA＜360 μmol·L-1、CRP亞組分析中，NLR與eGFR仍呈負相關(guān)，且NLR與未服用降壓藥物、CRP＜3亞組中對eGFR的影響存在交互作用。

4 結(jié) 論

綜上所述，NLR與糖尿病腎病患者eGFR降低和UAE升高相關(guān)，NLR可能在糖尿病腎病方面有一定的潛在臨床應用價值，但這種關(guān)系背后的機制尚不清楚，同時由于本研究納入的人群數(shù)量有限、不能完全消除潛在因素的影響等局限性，仍需大量的研究進一步證實。