長鏈非編碼RNA CASC15與腫瘤的研究進展＊

莫幫前，王永峰，劉德明，，馬旭輝，周博濤，蔡 輝△

（1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

癌癥的檢測和治療有了很大的進步，然而大多數(shù)癌癥的五年生存率仍然相對較低[1]。癌癥嚴重威脅著人類的健康。通常，大多數(shù)癌癥最終會發(fā)生轉移，包括淋巴結轉移和遠處轉移，這是預后不良的一個重要指標[2-3]。然而，轉移的確切機制仍不清楚。鑒于這種情況，尋找新的預測腫瘤轉移的分子標記物進行靶向治療，預測癌癥患者的預后已成為癌癥研究的關鍵問題。一些lncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有特異性的表達，有可能成為診斷和監(jiān)測腫瘤的生物標志物[4]。

1 長鏈非編碼概述及l(fā)ncRNA CASC15簡介

長鏈非編碼RNA（Long Noncoding RNA，lncRNA）是轉錄的RNA分子，其長度大于200個核苷酸，缺乏有意義的開放閱讀框架[5]。在很多疾病中，lncRNA有很多重要的功能，包括表觀遺傳調(diào)控、轉錄和轉錄后調(diào)控[6]。越來越多的證據(jù)表明，某些lncRNAs在不同類型的癌癥中存在著異常調(diào)控。長鏈非編碼RNA癌癥易感性15（lncRNA CASC15）是染色體6p22.3中一個長的異源性非編碼RNA位點。最近的研究表明在多種腫瘤，例如胃癌[7-8]、宮頸癌[9-11]、非小細胞肺癌[12-14]、肝癌[15-17]、膀胱癌[18]、舌鱗狀細胞癌[19-20]、卵巢癌[21-22]、結直腸癌[23-24]、神經(jīng)母細胞瘤[25]、乳腺癌[26]、前列腺癌[27]、鼻咽癌[28]、黑色素瘤[29-30]等中表達異常，而且CASC15的表達水平與特定的臨床特征有關，例如腫瘤大小、分化、淋巴結轉移、遠處轉移病因、TNM分期，總生存時間和耐藥性。

2 CASC15與腫瘤

2.1 CASC15與胃癌

胃癌是全球癌癥相關死亡的第三大原因[31]。Yao等[8]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在胃癌組織中的表達明顯增高，且與患者的總生存期呈負相關，與腫瘤大小，TMN分期呈正相關。Wu等[7]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在胃癌組織和細胞中高度表達，過表達CASC15可通過誘導細胞周期阻滯和凋亡。CASC15可通過影響EMT的進展而影響細胞的遷移和侵襲能力，通過與EZH2和WDR5相互作用調(diào)節(jié)細胞核內(nèi)的CDKN1A，參與了胃癌的致瘤作用。CASC15的敲除引發(fā)了ZEB1在細胞質(zhì)中的沉默，CASC15 與miR-33a-5p 的 競 爭 性 結合 有 關。CASC15可以促進胃癌細胞的增殖，有望成為預測胃癌預后的分子標志物，成為潛在的治療靶點。

2.2 CASC15與宮頸癌

宮頸癌是第四個女性最常見的癌癥[32]。Shan等[9]證實宮頸癌組織中CASC15的表達高于鄰近的正常組織，其表達與淋巴結轉移和FIGO分期，不良預后相關。敲低CASC15，可通過上調(diào)E-鈣粘蛋白和下調(diào)N-鈣粘蛋白的表達來抑制宮頸癌的細胞侵襲能力和上皮-間充質(zhì)轉化（EMT）信號通路。Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)癌組織中CASC15的表達明顯高于癌旁的正常組織，CASC15可通過靶向miR-101-3p促進細胞增殖，抑制細胞凋亡。因此，以上研究認為CASC15可能是宮頸癌診療中的潛在生物標志物。

2.3 CASC15與肝細胞癌

肝癌是全球癌癥相關死亡的第二大原因，是全球惡性腫瘤新發(fā)病例第七位[33]。He等[15]研究表明，CASC15在肝細胞癌組織中過表達，與預后不良相關。CASC15表達下調(diào)時，凋亡相關蛋白Bcl-2/Bax增加，激活內(nèi)源性細胞凋亡途徑，裂解caspase-3和PARP；同時，上皮標記蛋白（E-cadherin）表達增加，間質(zhì)標記蛋白（N-cadherin）表達減少，從而抑制了細胞遷移和侵襲能力。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在肝細胞癌細胞中，通過miR-33a-5p上調(diào)TWIST1基因的表達，減少細胞凋亡，降低E-cadherin蛋白水平來促進肝細胞癌細胞的EMT。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)在肝細胞癌中，CASC15可能激活Wnt/β-catenin通路通過增強SOX4的表達，從而促進腫瘤進展?？傊?，CASC15在肝細胞癌中表達并能促進腫瘤細胞的增殖和轉移，可能是肝細胞癌潛在的治療靶點及預測預后的生物學標志物。

2.4 CASC15與肺癌

由于非小細胞肺癌的高轉移率，其五年生存率仍然很低[34]。Yu等[12]的研究中，CASC15在非小細胞肺癌中表達明顯上調(diào)，CASC15通過miR-130b-3p促進非小細胞肺癌的細胞增殖、侵襲和遷移。Bai等[13]發(fā)現(xiàn)在肺癌組織和細胞中，CASC15 表達上調(diào)，CASC15通過miR-766-5p/KLK12軸促進肺癌細胞的增殖和侵襲。因此，以上研究認為CASC15可能是肺癌診療中的潛在生物標志物。

2.5 CASC15與舌鱗癌

舌鱗狀細胞癌是口腔最常見的惡性腫瘤。Wu等[19]發(fā)現(xiàn)舌鱗癌組織中的CASC15上調(diào)，與患者的生存相關，CASC15可能下調(diào)miR-124抑制舌鱗癌細胞遷移和侵襲。Zuo等[20]發(fā)現(xiàn)舌鱗癌細胞中CASC15的表達升高，通過靶向抑制了miR-33a-5p，上調(diào)ZEB1的表達，從而促進了舌鱗癌細胞細胞的增殖，周期和遷移。但CASC15促進舌鱗癌進展的具體機制尚需進一步探索。

2.6 CASC15與卵巢癌

卵巢癌是全球三大婦科惡性腫瘤之一，其早期癥狀隱匿，缺乏有效的臨床篩查手段，病死率較高，預后較差。Li等[21]發(fā)現(xiàn)CASC15通過浸潤miR-542-3p促進卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。Shi等[22]發(fā)現(xiàn)CASC15在卵巢癌組織和細胞中的表達較低，與患者的TNM分期、分化、大小密切負相關，與總生存期和無進展生存期呈正相關。CASC15的過表達抑制了卵巢癌細胞的惡性化，包括增殖、集落形成、細胞周期、遷移和侵襲，促進了細胞凋亡；CASC15可通過調(diào)控CASC15/miR-221/ARID1A軸，在卵巢癌中發(fā)揮抑癌作用。因此，以上研究認為CASC15可能是卵巢癌診療中的潛在生物標志物。

2.7 CASC15與結直腸癌

近年來，結直腸癌死亡率仍呈上升趨勢[33]。腫瘤轉移是結直腸癌患者死亡的主要原因。Jing等[23]發(fā)現(xiàn)CASC15在結腸癌組織中的表達上調(diào)，且其表達與臨床腫瘤轉移階段和腫瘤轉移相關。結果表明，CASC15 可 以 抑 制miR4310 促 進 了LGR5 的 表 達；CASC15通過以miR4310/LGR5依賴性方式激活Wnt/β-Catenin信號通路來促進結腸癌的生長、轉移。Gao等[24]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在抗奧沙利鉑的結直腸癌組織和細胞中上調(diào)，CASC15表達水平高的患者預后較差。CASC15沉默通過調(diào)節(jié)miR-145/ABCC1軸克服了CRC的奧沙利鉑耐藥性，為結直腸癌化學耐藥性提供了潛在的治療靶點。綜上，CASC15可促進結直腸癌發(fā)生發(fā)展，可能是結直腸癌檢測及判斷預后的潛在生物學標志物。

2.8 CASC15與黑素瘤

Yin等[29]發(fā)現(xiàn)CASC15在黑色素瘤組織中表達上調(diào)，并與病理晚期相關。CASC15通過募集EZH2并隨后提高PDCD4啟動子區(qū)H3K27me3水平來負調(diào)節(jié)PDCD4表達，促進黑色素瘤細胞的增殖和侵襲。Sheng和Wei[30]的研究表明CASC15通過激活Wnt/β-catenin信號通路促進黑素瘤細胞的增殖，遷移和侵襲，抑制CASC15可通過下調(diào)Survivin和Bcl-2以及上調(diào)Bax來降低黑素瘤細胞的增殖并促進其凋亡。綜上，CASC15可促進結黑素瘤發(fā)生發(fā)展，可能是黑素瘤潛在生物標志物。

2.9 CASC15與其他的腫瘤

Yu等[18]報道CASC15在體外下調(diào)了膀胱癌中miR-130b-3p的表達，促進了細胞的遷移和侵襲。Yu等[26]研究發(fā)現(xiàn)CASC15在乳腺癌組織和細胞中高表達，CASC15的敲除抑制了乳腺癌細胞的增殖、侵襲和腫瘤生長，KLF5/CASC15/miR-153-3p/KLF5正反饋環(huán)加速乳腺癌惡性行為和腫瘤發(fā)生。Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌組織和細胞中，CASC15表達水平明顯升高，CASC15通過吸附miR-200a-3p增強前列腺癌細胞的遷移和侵襲能力。Xue和Cao[28]研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中CASC15 的表達明顯高于癌旁組織，CASC15在體內(nèi)外通過浸潤miR-101-3p增強鼻咽癌細胞的增殖和轉移。

3 CASC15在各種癌癥中的功能特征

CASC15充當致癌或者抑癌基因并調(diào)節(jié)細胞生物學功能，包括細胞增殖，遷移，侵襲，凋亡和周期。此外，CASC15充當ceRNA來調(diào)節(jié)表達miRNA的表達并影響其表達下游基因或調(diào)控特異性經(jīng)典信號通路（見表1）。一種lncRNA可以調(diào)控數(shù)十或數(shù)百種不同的miRNAs和靶信號分子。同時，由于腫瘤進展和腫瘤發(fā)生的復雜過程，不同的miRNAs和靶信號分子在不同的腫瘤中發(fā)揮不同的作用。因此，由于不同類型癌癥的性質(zhì)不同，CASC15可以重新激活不同的miRNAs和靶向信號分子。

表1 lncRNA CASC15在癌癥中的潛在靶點和通路

4 結論與展望

越來越多的證據(jù)證實，lncRNA表達異?？赡芤砸环N促癌或抑癌的方式調(diào)控腫瘤進展和發(fā)生。lncRNA作為腫瘤標志物在癌癥診斷和預后中具有潛在的應用價值。lncRNA CASC15在多種惡性腫瘤中特異性的表達，具有促癌作用，在腫瘤侵襲及轉移中扮演著重要角色。CASC15作為新發(fā)現(xiàn)的一種長鏈非編碼RNA，隨著不斷深入研究，其與腫瘤的關系將逐漸被揭示。目前有關lncRNA CASC15與腫瘤的關系大部分研究集中于調(diào)控基因表達水平，少量進行體外細胞功能實驗。其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的生物學機制仍有待進一步探索，需要在腫瘤中進一步研究它的具體作用，及其異常表達的原因。研究lncRNA CASC15與下游靶基因的關聯(lián)及調(diào)控網(wǎng)絡等分子機制，以期成為腫瘤潛在的早期診斷及預后的生物標志物及治療的靶點。