白介素-10在腸易激綜合征中的診斷價(jià)值

馬萬軍，丁向萍，傅思武，肖 慧，馬海文，楊 杰

（1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，甘肅蘭州 730030；2.西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院暨甘肅省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅蘭州 730000；3.麗江市婦女兒童醫(yī)院，云南麗江 674100）

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一種常見的功能性腸道疾病，它的癥狀是以腹部不適或者腹痛、排便習(xí)慣、大便性狀等改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，還伴有神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀如：焦慮、抑郁等的一組腸道功能障礙性綜合征[1]。目前羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 3個(gè)月以內(nèi)，腹痛次數(shù)至少每周出現(xiàn)一天，同時(shí)伴有大便頻率或性狀的改變且腹痛與排便相關(guān)，并排除器質(zhì)性疾病的相關(guān)表現(xiàn)[2]。IBS根據(jù)糞便特征可分為3種亞型：混合型（IBS-M）、腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）。

根據(jù)最新研究表明，腸易激綜合征在世界范圍內(nèi)一直呈持續(xù)增長趨勢(shì)，尤其是在發(fā)展中國家，IBS在普通人群中的患病率為5%～20%[3]，在亞洲IBS患病率9.5%～9.8%。腸易激綜合征美國的患病率為10%～19%，而這種情況在婦女和年輕人中最為常見[4]。因?yàn)槿狈τ行У闹委煷胧?，患者反?fù)就診，經(jīng)常出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，從而影響工作及生活，同時(shí)造成社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為此解決IBS發(fā)病機(jī)制及治療迫在眉睫。

1 腸易激綜合征的研究現(xiàn)狀

IBS 的病因尚不完全明確，不同個(gè)體、不同類型、同一個(gè)體不同發(fā)病時(shí)期涉及的發(fā)病因素均不同，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究，其目前的診斷主要依賴于癥狀的綜合判斷和排除性診斷。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，IBS的發(fā)病機(jī)制多數(shù)可能與遺傳、腸道炎癥反應(yīng)、飲食習(xí)慣、應(yīng)激、內(nèi)臟敏感性、胃腸道動(dòng)力異常、腦腸軸和腦腸肽、精神異常等有關(guān)[5]。早期人們認(rèn)為IBS主要是與精神因素相關(guān)，現(xiàn)在大多數(shù)認(rèn)為主要是集中于腸道，而細(xì)胞因子與IBS相關(guān)密切，白介素-10（IL-10）與IBS相關(guān)性是研究熱點(diǎn)之一。

2 腸易激綜合征與IL-10的相關(guān)性

2.1 IL-10的起源

IL-10最初于1989年被鑒定為一種細(xì)胞因子合成抑制劑，是由一種鼠T淋巴細(xì)胞亞群T-輔助-2（Th2）細(xì)胞產(chǎn)生的具有多功能的細(xì)胞因子，具有抑制和影響單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化的能力[6]。IL-10的合成主要由免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞）和各種腫瘤細(xì)胞[7]。此外，作為TH2類細(xì)胞因子：能夠通過下調(diào)（major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ）類分子，降低單核細(xì)胞的抗原提呈作用來抑制T細(xì)胞增殖發(fā)揮抗炎作用。

2.2 IL-10在IBS中的臨床意義

既往研究顯示，腸易激綜合征患者輕度炎癥的發(fā)病機(jī)制可能歸因于Th1和Th2淋巴細(xì)胞的不平衡激活。何曉榮等[8]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA 法）檢測(cè)腹瀉型IBS患者，與對(duì)照組相比，腸易激綜合征患者的血清中γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的表達(dá)較高，而IL-10的表達(dá)較低；腹瀉型IBS患者30例，檢測(cè)外周血及細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IFN-γ、IL-10水平，發(fā)現(xiàn)外周血中的2種水平無明顯區(qū)別，但檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)液（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）中IL-10水平降低、IFN-γ水平升高。此外，Choghakhori等[9]人通過招募90名腸易激綜合征患者和90健康組，測(cè)定腸易激綜合征患者和健康對(duì)照者血清中腫瘤壞死因子α、IL-17、IL-10、丙二醛和總抗氧化能力的水平，發(fā)現(xiàn)腸易激綜合征患者表現(xiàn)出促炎細(xì)胞因子增加和抗炎細(xì)胞因子減少；Kindt等[10]人也研究顯示，血漿IL-10水平與抑郁評(píng)分顯著相關(guān)，表明焦慮和抑郁可能與促炎和抗炎細(xì)胞因子失衡有關(guān)。以上結(jié)果表明，免疫反應(yīng)（Th1/Th2平衡）的失調(diào)可能與炎癥反應(yīng)（IL-10）有關(guān)。

IL-10基因的單核苷酸多態(tài)性和一些單倍型與腸易激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Zhu等[11]人在120名IBS-D患者和144名健康對(duì)照中檢測(cè)到兩個(gè)IL-10單核苷酸多態(tài)性（rs1800871和s1800896），IL-10 rs 1800896C等位基因與血漿和PBMC培養(yǎng)上清液中較高的IL-10水平相關(guān)；任海霞等[12]采用Meta 分析將符合納入標(biāo)準(zhǔn)10篇文獻(xiàn)（病例組1 147例，對(duì)照組1 304例），得出IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位點(diǎn)基因多態(tài)性與IBS易感性無明顯相關(guān)性。然而以上研究由于樣本量很小，沒有分析腸易激綜合征不同亞組和IL-10多態(tài)性之間的相關(guān)性，還需要進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模的多中心研究來支持IL-10多態(tài)性。

IL-10具有保護(hù)作用，研究顯示[13]IL-10基因敲除的小鼠，在細(xì)菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中，呈現(xiàn)出雄性動(dòng)物中比雌性動(dòng)物中更嚴(yán)重，這支持了在IBS男性患者中IL-10的重要地位；IBS女性患病率明顯高于男性，據(jù)報(bào)道[14]，IBS基本在25～50歲，有50%的女性患者月經(jīng)期時(shí)癥狀加重，隨著年齡增加，體內(nèi)雌激素水平也下降，IBS患病率也下降，因此女性IBS患病率高可能是受體內(nèi)雌激素水平的影響。國外研究證明[15]，雌二醇通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和上升喚醒信號(hào)、增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)抑制途徑、刺激內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，對(duì)疼痛感知并有抗痛作用；此外Choghakhori等[16]報(bào)道，女性與男性相比，患有IBS的女性IBS癥狀更嚴(yán)重，炎癥細(xì)胞因子增加，生活質(zhì)量下降。因此，女性性激素主要影響內(nèi)臟感覺和胃腸功能的腦-腸相互作用，進(jìn)一步影響IL-10的調(diào)節(jié)。

2.3 益生菌對(duì)IL-10水平的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用

世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為：活的微生物，當(dāng)在食物中適量食用時(shí)，能給宿主帶來健康益處[17]。人所共知，益生菌的保護(hù)和抗炎作用已在多種疾病中得到證實(shí)，包括功能性胃腸疾病、炎癥性腸病、抗生素相關(guān)性腹瀉和感染性腹瀉。據(jù)報(bào)道，益生菌可以通過抑制促炎細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)腸道微生物群、維持腸道上皮的完整性以及改變內(nèi)臟高敏感性和腦功能來發(fā)揮作用[18]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，益生菌可用于腸易激綜合征患者炎癥的治療管理，這可能是通過增加IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β的產(chǎn)生來提供對(duì)有害病原體的抵抗，而兩者在微生物抗原免疫耐受的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

人類腸道微生物群在生命的第一年在組成和功能上開始發(fā)展，到第二年達(dá)到穩(wěn)定的微生物種群，等到第四年達(dá)到類似成人特征的穩(wěn)態(tài)。而這種穩(wěn)態(tài)的驅(qū)動(dòng)是由氣候、食物、微生物和宿主因素之間構(gòu)成[20]。乳酸菌是腸道微生物群的重要組成部分，它能下調(diào)炎癥性腸病患者黏膜中的炎癥信號(hào)，并通過減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來改善IBS患者的癥狀[21]，國外學(xué)者Tanaka等[22]在給小鼠口服植物乳桿菌06CC2后，發(fā)現(xiàn)IL-10表達(dá)高于對(duì)照組，證實(shí)了06CC2暴露劑量依賴性地增加CD11c陽性細(xì)胞中IL-10的基因表達(dá)。De等[23]發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌上清液可能降低腫瘤壞死因子-a的釋放，能刺激IL-10的分泌；Velikova等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征患者及健康個(gè)體，在服用落葉松阿拉伯半乳聚糖和初乳21 d前后采集了血液和糞便樣本，其中血液中的IL-10和IL-17A水平上升，推測(cè)通過誘導(dǎo)系統(tǒng)抗病毒作用以及腸道局部免疫耐受而發(fā)揮作用，預(yù)示著對(duì)健康個(gè)體可產(chǎn)生預(yù)防作用。綜上所述，在人類和動(dòng)物模型上的幾項(xiàng)發(fā)現(xiàn)證明了微生物群-宿主相互作用在IBS中的重要性，這就說明合理使用益生菌可能會(huì)改善IBS患者的癥狀。目前研究IBS患者中IL-10的臨床試驗(yàn)還很少，因此需要更多的研究來支持IL-10水平降低與低度炎癥和腸易激綜合征癥狀進(jìn)展的相關(guān)性。

3 問題及展望

總之，IBS 是一種功能性胃腸道疾病，其發(fā)病機(jī)制可能和Th1和Th2淋巴細(xì)胞的不平衡激活有關(guān)，作為具有多功能細(xì)胞因子的IL-10，具有抑制和影響單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化和及其功能的能力，根據(jù)多學(xué)者研究表明IL-10與IBS具有相關(guān)性，推測(cè)其參與IBS的發(fā)病?，F(xiàn)雖然進(jìn)行了大量的研究，但I(xiàn)BS是一種病因復(fù)雜的疾病實(shí)體，其定義、病理生理機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在許多問題，為臨床診斷帶來困難，因此研究IBS與IL-10的關(guān)聯(lián)性分析，了解IBS與炎癥及免疫的相關(guān)性，進(jìn)一步對(duì)IBS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行補(bǔ)充，為臨床治療提供依據(jù)具有重要的臨床意義。