中藥聯(lián)合TC方案治療卵巢癌療效及安全性的Meta分析

李寧杰 索玉平 田小娟 王 茜 高艷霞

1.山西中醫(yī)藥大學研究生學院，山西 太原 030000；2.山西省人民醫(yī)院，山西 太原 030000；3.山西醫(yī)科大學研究生學院，山西 太原 030000

卵巢癌是臨床女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在婦科腫瘤中排前三，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%左右，死亡率卻居首位，具有高死亡率、高復發(fā)率，而且早期不易被發(fā)現(xiàn)的特點[1]。卵巢癌早期手術治療可達到較好的治療效果，但大多數(shù)就診時已處于疾病中晚期，因此選擇以放化療為主。目前紫杉醇聯(lián)合卡(順)鉑作為化療方案治療卵巢癌，取得了較好的臨床效果，但是治療過程中耐藥性及化學藥物帶來的副作用等問題也更加明顯?；熯^程中產(chǎn)生的毒副作用不僅影響了患者的治療效果并且降低了患者生活質量，且遠期預后差[2]。因此，尋找增效減毒的聯(lián)合方案至關重要。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，化療過程中配合使用中藥既能提高效果，又能減少毒副反應，增強人體正氣及免疫力，成為改善愈后的關鍵?，F(xiàn)代藥理學研究[3]證實中藥在抑殺卵巢癌細胞及預防晚期卵巢癌轉移、減輕化療的毒副作用、增強效果、提升免疫調節(jié)功能具有獨特的優(yōu)勢，已成為常見的卵巢癌治療聯(lián)用藥物。本次研究利用Meta分析對中藥聯(lián)合TC方案(紫杉醇+順鉑)治療卵巢癌療效及安全性進行了系統(tǒng)評價，以期為臨床實踐和理論研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索中國期刊全文(CNKI)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識平臺、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗中心六大數(shù)據(jù)庫，并人工檢索相關會議、專業(yè)雜志等。檢索時間為建庫以來至2020年10月。檢索方法：主題詞與自由詞相結合。中文檢索詞：“卵巢癌” “中藥” “TC方案”為主題詞。英文檢索詞：“ ovarian cancer” “Traditional Chinese medicine ” “TC solution”。

1.2 納入標準 ①研究資料：隨機對照臨床實驗(RCT)；②研究對象：經(jīng)病理學/細胞學檢查/影像學檢查確診為卵巢癌，F(xiàn)IGO分期為Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者，且無其他惡性腫瘤及重大疾病；③干預措施：治療組給予中藥聯(lián)合TC方案，中藥可為任何劑型，如；膠囊、湯藥、丸劑等，療程和劑量不限。對照組：給予紫杉醇和卡鉑；④結局指標：總有效率(治愈、顯效、好轉) ，參照WHO實體瘤客觀療效評價標準[4]；次要結局指標為中醫(yī)證候評分、胃腸道反應、白細胞降低及其他毒副反應等。不良反應必須按腫瘤治療毒性反應評價標準，分為 0 度(無) ，I 度(輕度毒性) ，II 度(中度毒性) ，III 度(重度毒性) ，IV 度(嚴重威脅患者生命)。

1.3 排出標準 ①非隨機對照臨床試驗；②同一作者重復發(fā)表的研究；③數(shù)據(jù)資料不全或錯誤；④研究設計方法模糊或錯誤。

1.4 文獻質量評價 采用 Cochrane 手冊的質量評價標準[5]判定。由 2 名研究者分別進行，如發(fā)生分歧，由第3名研究者判定。評價指標：隨機方法、分配隱藏、 患者研究者盲法、結果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.4進行Meta分析。二分類數(shù)據(jù)以比值比(OR)為效應量，以P<0.1 和 95%可信區(qū)間(CI)作為有統(tǒng)計學差異的標準，首先對納入研究進行異質性檢驗，若I2≤ 50%則無統(tǒng)計學異質性，可以采用 Meta分析合并效應量；若I2≥ 50%則應探討產(chǎn)生異質性的原因，并進行敏感性分析。以直觀漏斗圖進行偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索流程 按照制定的文獻檢索策略，初步得到文獻259篇，剔除重復得到179篇，通過閱讀全文排除非RCT試驗、研究資料不符合、結局指標不一致文獻，最終得到符合標準文獻17篇。文獻篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 共納入文獻17篇，納入研究的基本特征，見表1 。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質量評價 對納入研究的質量方法學評估如圖2、圖3 所示，納入研究的試驗組與對照組的基線數(shù)值均無統(tǒng)計學差異，偏倚風險達到低度，質量較高。有5篇采用了隨機數(shù)字法，11篇采用了隨機分配，但未明確分配方法。所有文獻均未提及分配隱蔽、盲法、選擇性報告等其他問題。

圖2 文獻質量評估占比圖

圖3 文獻質量評估示意圖

3 Meta結果分析

3.1 總有效率 共納入研究的16篇文獻，經(jīng)過異質性檢驗，I2=0%<50%,且P=0.60>0.1。提示本次研究選擇的文獻之間的異質性不具有統(tǒng)計學意義，可選擇固定效應量進行分析。分析顯示，16個研究匯總OR=2.62，95%CI為2.03～3.39(如圖4所示)，具有統(tǒng)計學意義。表示中藥聯(lián)合TC方案治療卵巢癌的有效率優(yōu)于單純使用TC方案。

圖4 總有效率森林圖

3.2 中醫(yī)證候療效 共納入研究的10篇結局指標都包含中醫(yī)證候評分或者中醫(yī)證候療效比例，經(jīng)過異質性檢驗，I2=0%<50%,且P=0.76>0.1。提示本次研究選擇的文獻之間的異質性不具有統(tǒng)計學意義，可選擇固定效應量進行分析。結果顯示，10個研究匯總OR=2.67，95%CI為1.91～3.74(如圖5所示)，具有統(tǒng)計學意義。表示中藥聯(lián)合TC方案在卵巢癌的治療中，對于改善腹痛、納差、神疲、面色晦暗等中醫(yī)證候有效率優(yōu)于單純使用TC方案。

圖5 中醫(yī)證候療效比例森林圖

3.3 消化道反應 共納入有12篇對消化道反應有報道，異質性檢驗顯示I2=22%<50%,且P=0.22>0.1 ,提示無異質性，選擇固定效應量進行分析。結果顯示，12個研究匯總OR=0.29，95%CI為0.20～0.40(如圖6所示)，具有統(tǒng)計學意義。表示中藥聯(lián)合TC方案治療卵巢癌對于緩解或者改善消化道反應優(yōu)于單純使用TC方案。

圖6 消化道反應發(fā)生率森林圖

3.4 白細胞降低 共納入10篇對白細胞降低有報道，異質性檢驗顯示I2=20%<50%,且P=0.26>0.1 ,提示無異質性，選擇固定效應量進行分析。結果顯示，10個研究匯總OR=0.25，95% CI為0.17～0.37(如圖7所示)，具有統(tǒng)計學意義。表示中藥聯(lián)合TC方案組在卵巢癌的治療中，對于改善白細胞降低優(yōu)于單純使用TC方案。

圖7 白細胞降低發(fā)生率森林圖

3.5 其他毒副作用 共納入12篇對其他毒副作用有報道，其中有9篇(胡海娟、周琴、方瑩、王小毛、林琪、程堃、韓鳳娟、毛惠、韓俊)記錄治療組與對照組血尿、感染、血小板減少、脫發(fā)的發(fā)生率均得出P<0.05,差別有統(tǒng)計學意義，得出結論中藥聯(lián)合TC方案組的毒副反應比率低于對照組。有3篇(劉洋、王彬彬、蔣瓊)記錄中藥聯(lián)合TC組方案組與對照組骨髓抑制、脫發(fā)、感染的發(fā)生率均得出P<0.01，兩組之間存在明顯差異，得出結論中藥聯(lián)合TC方案組可以預防或降低化療帶來的副作用。匯總12篇文獻中的毒副作用發(fā)生率，可得出中藥聯(lián)合TC方案可有效降低或改善化療過程中的毒副作用發(fā)生率。

3.6 發(fā)表偏倚分析 總有效率比較的倒漏斗圖(如圖8所示)，顯示結果發(fā)現(xiàn)各研究散點基本位于中線兩側，漏斗圖稍不對稱意味著本次研究不存在明顯的發(fā)表倚。

圖8 總有效率漏斗圖

4 討論

中醫(yī)古籍文獻中并無卵巢惡性腫瘤這一病名，根據(jù)卵巢癌的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)結合歷代醫(yī)家的描述，將其命名為“癥瘕”最能概括此疾病，也被后世所認可[23]。關于癥瘕最早的記載出自于《黃帝內經(jīng)》，隨后在《難經(jīng)》中也有一定的論述。其最為類似卵巢癌記載的古文獻如《金匱要略》：“婦人宿有癥病,經(jīng)斷未及三月,而得漏下不止,胎動在臍上者,為癥痼害?！睆堉倬霸凇督饏T要略》中制定了桂枝茯苓丸以消婦人癥積，給后世之啟蒙，揭開了后世治療婦人癥瘕的帷幕，也為當今卵巢癌的治療提供了重要的理論依據(jù)和用藥參考。

卵巢癌早期一般無自覺癥狀，由于腫瘤位于盆腔深部且缺乏有效的篩查手段和預防措施，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期[24-25]。雖然紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物已成為治療卵巢癌的一線化療方案，但化療產(chǎn)生毒副作用及耐藥性問題，仍需要探究減毒增效的新方法[26]。近年來，許多研究人員發(fā)現(xiàn)中藥里的有效物質可以被用來抑殺多種惡性腫瘤細胞[27]，減少藥物引起的不良反應，還可以增加放化療藥物的療效，逆轉腫瘤細胞的耐藥性[28]。本次研究結果顯示，中藥與TC方案聯(lián)合使用可提高卵巢癌治療效果，不僅能降低惡心嘔吐及白細胞減少、骨髓移植等癥狀，而且對于血尿、感染、肌肉酸痛、脫發(fā)的發(fā)生率均有所降低。近年來中醫(yī)藥治療卵巢癌顯現(xiàn)出較好的效果，且給藥方式多元化及副作用小，為大多數(shù)患者所接受，也為臨床卵巢癌治療耐藥問題的解決提供更多選擇。

綜上所述，目前有限的證據(jù)證明其聯(lián)合治療對于臨床癥狀及提高患者生存質量等方面的作用是肯定的，但是由于納入研究的質量數(shù)量有限，仍需大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機雙盲對照試驗進一步補充驗證。