非編碼RNA在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

馬玉博，潘 博，張乃文，任鳳云

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011； 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院影像科，黑龍江 牡丹江 157011)

肺癌(lungcancer)是最常見的惡性癌癥，肺癌中80%以上為非小細(xì)胞肺癌[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)是全世界范疇內(nèi)一種最多見的惡性腫瘤，初期檢查比較困難，大多病人在檢查時(shí)已處于中后期，預(yù)后不良。因?yàn)榍啡焙侠碛行У某跗跈z查技術(shù)手段，非小細(xì)胞肺癌的治愈率低，預(yù)后差。非編碼RNA在非小細(xì)胞肺癌中的作用日益受到重視，了解非編碼RNA在非小細(xì)胞肺癌發(fā)展中的作用及機(jī)制，對于非小細(xì)胞肺癌的預(yù)防、診斷和預(yù)后有著關(guān)鍵意義。

1 非編碼RNA

大量研究數(shù)據(jù)表明，即使非編碼RNA沒有直接參加蛋白質(zhì)合成階段，但它們在基因剪切過程中扮演著重要角色，并在一系列重要活動(dòng)中發(fā)揮主要功能，病癥的確診和醫(yī)治與這些活動(dòng)息息相關(guān)。非編碼RNA按其大小主要分為兩大類，即長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，科研工作人員挖掘了很多非編碼RNA，并證實(shí)其在生物體的生命活動(dòng)和疾病發(fā)生過程中具有重要的生物學(xué)功能，是21世紀(jì)生命科學(xué)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。越來越多的證據(jù)表明，非小細(xì)胞肺癌的形成、進(jìn)展和非編碼RNA息息相關(guān)。

2 lncRNA與非小細(xì)胞肺癌

lncRNA編碼蛋白質(zhì)的作用缺失，但能通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、翻譯和蛋白質(zhì)功能[2]。近年來，人們越來越關(guān)注lncRNAs在癌癥中的調(diào)控作用。已有證據(jù)表明，lncRNAs可以通過染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)下游基因來影響腫瘤的生物學(xué)行為[3]。新的證據(jù)顯示，lncRNAs參與了癌癥的各種病理生理過程，包括非小細(xì)胞肺癌。

2.1 LINC01296

LINC01296是一種基因型lncRNA，定位于14q11.2。它在某些惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，并起著癌基因的作用，如結(jié)直腸癌、前列腺癌、膽管癌、胃癌和骨肉瘤等。邱等人研究發(fā)現(xiàn)LINC01296可能作為結(jié)直腸癌患者的潛在預(yù)后因素[4]。此外，Wu等人報(bào)道，LINC01296的敲低與前列腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，并明顯抑制癌細(xì)胞的生長、遷移和侵襲[5]。此外，LINC01296可通過海綿狀miR-5095促進(jìn)膽管癌細(xì)胞發(fā)展和增殖[6]。Hu等人[7]研究了LINC01296的表達(dá)和功能及其在非小細(xì)胞肺癌中的潛在機(jī)制，證明了LINC01296的異位表達(dá)通過抑制miR-5095的表達(dá)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和遷移。研究結(jié)果表明，LINC01296可作為潛在的分子標(biāo)志物和靶標(biāo)的新候選者，然而其參與非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞功能的其他可能機(jī)制仍有待闡明。

2.2 SPRY4-IT1

SPRY4-IT1位于人染色體5q31.3，在有些癌癥的形成中發(fā)揮著主導(dǎo)作用。Khaitan等人首次發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1在黑色素瘤的生長、凋亡和侵襲中起重要作用[8]。SPRY4-IT1在一些癌癥中表達(dá)失調(diào)，如食管癌、前列腺癌和乳腺癌[9-10]。研究表明，EZH2調(diào)控的SPRY4-IT1的表觀遺傳抑制與NSCLC的不良預(yù)后密切相關(guān)，并通過影響上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[11]。Ye等[12]研究發(fā)現(xiàn)，SPRY4-IT1過表達(dá)可通過抑制NSCLC中的EMT來抑制MPZL-1，從而逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥的情況。總之，SPRY4-IT1很可能成為一個(gè)致癌因素和一個(gè)新的生物標(biāo)志物，用于干預(yù)人類惡性腫瘤。

2.3 GAS5

GAS5稱為生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄物5，存在于人類染色體 1q25．1。Cao等[13]研究證實(shí)GAS5有助于癌細(xì)胞對放療和化療的致敏作用。越來越多的實(shí)驗(yàn)證明，與正常組織比較，非小細(xì)胞肺癌中的GAS5表達(dá)下調(diào)，并且該水平與TNM分期相匹配[14-15]。在大量實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，GAS5的表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長停滯并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[14]。因此，NSCLC中的GAS5的過度表達(dá)有助于抑制NSCLC的進(jìn)展，為未來的研究提供方向和幫助。

3 MicroRNA與非小細(xì)胞肺癌

微小RNA( miRNA)的大小約為20 nt，它的前體長度一般小于100 nt，為規(guī)范的莖環(huán)構(gòu)造。miRNA通過處理轉(zhuǎn)變成20 nt左右的單鏈RNA。和靶基因mRNA的3′端非編碼區(qū)或5′端非編碼區(qū)互補(bǔ)是miRNA的作用機(jī)制，毀壞目標(biāo)特異性基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物或誘導(dǎo)翻譯抑制的作用，負(fù)性調(diào)控靶基因的表達(dá)。伴隨著肺癌發(fā)生、發(fā)展的逐步深入，MicroRNA這種發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的RNA，在肺癌中的作用也逐步受到重視。

3.1 miR-155

miR-155處在人體內(nèi)21號染色體。Li[16]研究發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過靶向CTHRC1進(jìn)而影響黑色素瘤細(xì)胞的凋亡、侵襲、增殖等生物學(xué)行為。通過前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-155可以作為實(shí)體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物，并且可能成為新的治療靶標(biāo)，然而，miR-155在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生和發(fā)展中的機(jī)制仍不明確。Liu[17]等研究表明，和正常組織比較，在非小細(xì)胞肺癌中，miR-155的表達(dá)明顯增高，而PDCD4表達(dá)顯著下調(diào)，更深層次的研究表明，PDCD4是miR-155的靶點(diǎn)，經(jīng)過靶向療法PDCD4能夠有效控制非小細(xì)胞肺癌的增殖能力。

3.2 miR-21

miR-21存在于染色體的脆性區(qū)域17q23.2，具有原癌基因功能，促進(jìn)多種惡性腫瘤的侵襲，是調(diào)控腫瘤惡性行為的關(guān)鍵基因，在食管[18]、胃[19]、結(jié)腸[20]等多種惡性腫瘤中的表達(dá)均上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌病人中，血清miR-21表達(dá)上調(diào)，其高表達(dá)將引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，miR-21作為一種促癌基因，在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[21]。miR-21在TME細(xì)胞中的功能并沒有被完全發(fā)現(xiàn)，miR21是巨噬細(xì)胞中最豐富的miRNA[22]。Liu等人[23]驗(yàn)證了OAT(ornithine aminotransferase)有利于促進(jìn)NSCLC的增殖和侵襲，OAT-miR-21-GSK-3β信號通路參與OAT在NSCLC中的功能作用。

3.3 miR-126

miR-126由人類染色體9q34.3上表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域包含基因7(EGFL7)的內(nèi)含子7編碼[24-25]，參與多種生物學(xué)功能的表達(dá)。據(jù)研究，miR-126抑制腫瘤形成[26]。研究表明，miR-126在CC中低表達(dá)，miR-126高表達(dá)能夠有效抑制細(xì)胞增殖[27]。MiR-126通過靶向Sox2抑制肝細(xì)胞癌的增殖并觸發(fā)細(xì)胞死亡[28]。Wei等人發(fā)現(xiàn)miR-126通過抑制雷帕霉素(mTOR)哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的存活[29]。在惡性間皮瘤中，miRNAs能夠通過表觀遺傳學(xué)的調(diào)控，作為一個(gè)早期的確診的標(biāo)志物[30]。Jiao等[31]研究人員利用GEO數(shù)據(jù)庫分析miR-126在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)，之后，進(jìn)行了基因本體富集和京都基因和基因組途徑百科全書分析。PPI網(wǎng)絡(luò)是由STRING和CYTOSCAPE整合的，研究hub基因?qū)SCLC預(yù)后的作用，MiR-126通過與靶基因的結(jié)合，在NSCLC的生物學(xué)過程中起著非常重要的作用，并影響患者的預(yù)后。

4 總結(jié)與展望

近幾年來，非小細(xì)胞肺癌的患病率和致死率一直維持在較高水平，對非小細(xì)胞肺癌的科學(xué)研究和分析也在逐步推進(jìn)。非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)后已受到廣大科研人員的關(guān)注，隨著不斷的研究，人們發(fā)現(xiàn)了非編碼RNA與非小細(xì)胞肺癌之間有著緊密的聯(lián)系，其病理、生理作用正逐漸被揭開，初步診斷非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志物是長鏈非編碼RNA 、微小RNA，同時(shí)也是潛在的預(yù)后指標(biāo)。目前，國內(nèi)外對非編碼RNA在非小細(xì)胞肺癌的分析正處于發(fā)展時(shí)期，大多數(shù)與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的非編碼RNA的分子機(jī)制尚不明確，非小細(xì)胞肺癌的調(diào)節(jié)體系也并不明了。但非編碼RNA在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的作用很大，未來，非編碼RNA可以成為一個(gè)新的切入點(diǎn)以促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的診斷、預(yù)后及醫(yī)治。