發(fā)作性睡病的流行病學(xué)特征及臨床研究進(jìn)展

袁瀟，孫美珍

（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原030001）

發(fā)作性睡病是罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是與快速眼動(dòng)期（rapid eye movement, REM）相關(guān)的睡眠異常，即在覺(jué)醒時(shí)突然進(jìn)入REM 期，導(dǎo)致睡眠發(fā)作[1]。通常以過(guò)度嗜睡和猝倒作為主要臨床表現(xiàn)，其他不典型癥狀包括入睡前幻覺(jué)、睡眠癱瘓、體重增加、焦慮抑郁狀態(tài)及認(rèn)知注意力下降等[2]。這種疾病常累及兒童和青少年，傳統(tǒng)認(rèn)為其患病率較低，歐洲患病率僅為0.02%～0.05%[3-4]。但在2010年其發(fā)病率顯著增多，是其他年份的3～4 倍。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)這可能與2009年冬季H1N1 流感大流行及接種含有AS03 佐劑的H1N1 疫苗有關(guān)[5-6]。

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，全球約有6500 萬(wàn)患者[7]，且發(fā)作類型復(fù)雜多樣，當(dāng)發(fā)作性睡病與癲癇共病時(shí)，臨床表現(xiàn)極易混淆，從而增加誤診率。因此，本文通過(guò)總結(jié)發(fā)作性睡病的臨床特征及與癲癇共患病的病例特點(diǎn)，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)發(fā)作性睡病及與癲癇共患病的認(rèn)識(shí)，減少對(duì)該病的誤診率，改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

1 發(fā)作性睡病的歷史演變

從19 世紀(jì)晚期開(kāi)始，發(fā)作性睡病被認(rèn)為是一種區(qū)別于癲癇的特殊綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)作性的日間嗜睡和猝倒發(fā)作，其通常是由積極情緒（大笑或開(kāi)玩笑）誘發(fā)的突發(fā)性肌無(wú)力[8]。1877年WESTPHAL[9]報(bào)道了第一例發(fā)作性睡病患者，該患者是在植物園看猴子玩耍做鬼臉時(shí)突然猝倒，隨后出現(xiàn)睡眠癱瘓、生動(dòng)的夢(mèng)境、入睡前幻覺(jué)、夜間睡眠紊亂和體重增加等臨床表現(xiàn)。1998年之后，隨著學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了下丘腦分泌素（Hcrt），極大地推動(dòng)了該病深入的研究[10]。并在2002年MIGNOT 等[11]證實(shí)猝倒發(fā)作與腦脊液中Hcrt 缺乏密切相關(guān)。

2 發(fā)作性睡病的流行病學(xué)資料

2.1 患病率

發(fā)作性睡病屬少見(jiàn)疾病，不同國(guó)家及種族患病率不同，既往研究報(bào)道最低患病率是在以色列猶太人種（0.00023%）[12]，最高患病率在日本（0.16%～0.18%）[13]。而中國(guó)患病率約為0.034%[14]，美國(guó)和歐洲為0.02%～0.06%[15]。

2.2 發(fā)病率

發(fā)作性睡病在不同年齡階段的發(fā)病率不同，以兒童及青少年為主，5 歲以下兒童發(fā)作性睡病的發(fā)病比例為每年0.13/10 萬(wàn)，5～19 歲為每年0.83/10 萬(wàn)[16]。2010年中國(guó)及一些北歐國(guó)家發(fā)作性睡病的發(fā)病率有顯著上升，中國(guó)2010年新發(fā)病例數(shù)約為歷年的3 倍[17]，北歐國(guó)家增加6～9 倍[3]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病率的升高與2009年冬季pH1N1 流感及AS03 流感疫苗接種有關(guān)，由于不同的流感疫苗含有的免疫增強(qiáng)劑成分不同，其某種免疫增強(qiáng)劑會(huì)與人類Hcrt 受體發(fā)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致發(fā)作性睡病在2010年發(fā)病率有顯著上升[18]。

2.3 性別

性別對(duì)發(fā)作性睡病患病的影響是存在爭(zhēng)議的。大多數(shù)研究提示男性患病率顯著高于女性，有研究報(bào)道男性患者甚至達(dá)63.36%[17]，而KIM 等[19]的一項(xiàng)橫斷面研究表明女性患病率為51.4%，稍高于男性48.6%。

2.4年齡

任何年齡都可發(fā)病，通常以兒童及青少年為主。根據(jù)回顧性研究表明，發(fā)作性睡病有2 個(gè)發(fā)病高峰，即第1 高峰為15 歲，第2 高峰為36 歲[16]。2002年OKUN 等[20]報(bào)道在美國(guó)不同的種族中，發(fā)作性睡病的平均發(fā)病年齡為19.2 歲。然而在2010年發(fā)作性睡病的發(fā)病平均年齡較其他年份偏小，有報(bào)道表明為（8.62±3.80）歲[21]。WON 等[22]分析這可能由于2009年pH1N1 流感大流行誘發(fā)患兒起病，并強(qiáng)調(diào)了環(huán)境因素在起病中的重要作用。

2.5 發(fā)病到診斷時(shí)間

FRAUSCHER 等[23]報(bào)道發(fā)作性睡病從發(fā)病到確診時(shí)間平均需要6.5年（0～39年）。而猝倒發(fā)作并沒(méi)有縮短診斷所需要的時(shí)間，這可能是由于發(fā)作性睡病仍然沒(méi)有得到臨床醫(yī)師的充分認(rèn)識(shí)[24]。

3 發(fā)作性睡病的臨床表現(xiàn)

發(fā)作性睡病典型的臨床表現(xiàn)包括白天過(guò)度嗜睡、猝倒發(fā)作、睡眠癱瘓、入睡前幻覺(jué)及夜間睡眠紊亂等癥狀，據(jù)報(bào)道兒童和青少年患者以嗜睡為主，而中老年患者則多表現(xiàn)為猝倒發(fā)作。此外，發(fā)作性睡病不典型的臨床特征還包括進(jìn)食增多、增加、性早熟、代謝綜合征、情緒性格改變以及認(rèn)知注意力下降等[25]。

4 發(fā)作性睡病的發(fā)病機(jī)制

Hcrt 是由下丘腦外側(cè)穹窿旁區(qū)產(chǎn)生，具有興奮性神經(jīng)遞質(zhì)特性，能促進(jìn)人和動(dòng)物的清醒和活動(dòng)[26]。發(fā)作性睡?、裥偷陌l(fā)病是由于90%以上Hcrt神經(jīng)元凋亡，從而出現(xiàn)猝倒發(fā)作及白天嗜睡等典型的臨床表現(xiàn)[27]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，多基因易感性、環(huán)境因素和免疫反應(yīng)共同參與發(fā)病機(jī)制[28-30]。

5 發(fā)作性睡病的診斷

5.1 發(fā)作性睡病的診斷

發(fā)作性睡病的診斷除滿足典型的臨床表現(xiàn)即白天難以遏制的睡眠發(fā)作持續(xù)至少3 個(gè)月外，還需要借助多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)結(jié)果的支持，包括多次小睡潛伏期試驗(yàn)（MSLT）檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2 次睡眠始發(fā)的快速眼動(dòng)期睡眠現(xiàn)象（SOREMPs）。伴猝倒型發(fā)作性睡病的確診標(biāo)準(zhǔn)為免疫反應(yīng)法檢測(cè)腦脊液中Hcrt-1 濃度≤110 pg/mL 或小于正常參考值的1/3[1]。

5.2 發(fā)作性睡病的誤診

發(fā)作性睡病最初發(fā)病時(shí)易被誤診為癲癇、腦病和精神疾病等，其原因主要包括發(fā)作性睡病臨床表現(xiàn)的多樣化、起病隱匿、早期癥狀不典型及患者和臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足等。因此對(duì)于白天過(guò)度嗜睡原因不明的患兒，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，把握疾病的特點(diǎn)，必要時(shí)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)及視頻腦電圖等相關(guān)電生理檢查，以減少誤診[4,24]。

5.3 發(fā)作性睡病與癲癇共患病

DOREULEE 等[31]進(jìn)一步用體外電生理實(shí)驗(yàn)證實(shí)Hcrt 具有抗癲癇的作用，通過(guò)記錄海馬區(qū)興奮性突觸后電位持續(xù)的時(shí)間及振幅來(lái)研究Hcrt 對(duì)海馬區(qū)自發(fā)性癲癇樣放電的影響，最終結(jié)果表明Hcrt 功能改變可能導(dǎo)致發(fā)作性睡?、裥突颊甙d癇易感性增加，從而可能出現(xiàn)兩者共病。不同病例報(bào)道中兩者共患病的病例特點(diǎn)總結(jié)見(jiàn)表1。

表1 發(fā)作性睡病與癲癇共患病的病例特點(diǎn)

6 發(fā)作性睡病的治療

發(fā)作性睡病的總體治療目標(biāo)為減少白天過(guò)度睡眠，控制猝倒發(fā)作，改善夜間睡眠[1]。主要治療方法包括心理治療和藥物治療。雖然心理治療缺乏循證研究證據(jù)，但臨床經(jīng)驗(yàn)提示，心理治療與藥物治療同等重要，值得推薦[37]。發(fā)作性睡病的藥物治療主要包括中樞興奮劑和抗抑郁藥物，分別針對(duì)改善日間嗜睡和控制猝倒發(fā)作癥狀。

6.1 中樞興奮劑

主要改善日間過(guò)度嗜睡，常用藥物有：①莫達(dá)非尼：為治療發(fā)作性睡病的一線用藥，是治療日間嗜睡的首選藥物。通過(guò)增加細(xì)胞外多巴胺的濃度，從而促進(jìn)覺(jué)醒，改善患者嗜睡癥狀，但確切機(jī)制不明[38]。②苯丙胺類精神興奮劑：主要包括哌甲酯和安非他明。其作用機(jī)制為通過(guò)阻斷多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高突觸前膜多巴胺和去甲腎上腺素水平，增強(qiáng)中樞-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)D1、D2 受體活性，從而促進(jìn)覺(jué)醒[39]。其中哌甲酯為治療發(fā)作性睡病的次選用藥，可以改善大部分發(fā)作性睡病患者的嗜睡癥狀，而安非他明依賴性較高，臨床使用推薦級(jí)別（Ⅲ級(jí)）低于哌甲酯（Ⅱ級(jí)）[1]。

6.2 抗抑郁劑

用于控制猝倒發(fā)作，常用藥物有文拉法辛、氟西汀等[40]。文拉法辛為選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，氟西汀屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑?？挂钟魟┦悄壳芭R床上控制猝倒發(fā)作、入睡幻覺(jué)和睡眠麻痹的有效藥物之一，其中文拉法辛還可抑制去甲腎上腺素的再攝取，有促醒效果[41]。

6.3 γ-羥丁酸鈉

大量隨機(jī)雙盲對(duì)對(duì)照研究證實(shí)γ-羥丁酸鈉能改善發(fā)作性睡病的所有出現(xiàn)的癥狀，對(duì)于猝倒、日間嗜睡、夜間睡眠障礙均有確切療效[42]。γ-羥丁酸鈉是γ-氨基乙酸和γ-羥丁酸受體激動(dòng)劑，具體藥理機(jī)制尚不明確。γ-羥丁酸鈉是目前發(fā)作性睡病的一線治療藥物，能有效改善睡眠結(jié)構(gòu)、減少日間過(guò)度嗜睡及控制猝倒發(fā)作[43]。

7 發(fā)作性睡病的預(yù)后

本病多數(shù)是持續(xù)終生，一部分患者也可隨年齡增長(zhǎng)逐漸減輕[1]。

7.1 對(duì)發(fā)育的影響

發(fā)作性睡病雖然對(duì)壽命無(wú)明顯影響，但疾病貫穿求學(xué)期和性格成型期，對(duì)患兒的影響十分嚴(yán)重，因此，盡早診斷與治療疾病，及早幫助患者恢復(fù)日常生活和執(zhí)行社會(huì)功能十分重要。

7.2 對(duì)生活質(zhì)量的影響

盡管發(fā)作性睡病的發(fā)病率較低，但與日常功能受損密切相關(guān)，并造成大量社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，包括醫(yī)療費(fèi)用的增加、與工作有關(guān)或交通事故的風(fēng)險(xiǎn)增加以及生活質(zhì)量下降等[10]。

綜上所述，發(fā)作性睡病是一種終身的疾病，其發(fā)作形式多樣，易于造成誤診。但是發(fā)作性睡病與癲癇共患病的發(fā)病機(jī)制，甚至疾病的進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸都需進(jìn)一步的研究考證。