HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療的作用及意義

文·付麗云 沈麗麗（寧波市第二醫(yī)院）

原發(fā)性肝癌（HCC）目前是我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，包括HCC、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型。本文中的“肝癌”指HCC。

一、抗病毒治療預(yù)防HCC發(fā)生

HBV持續(xù)感染是HCC發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，更是HCC患者死亡的危險(xiǎn)因素，因此降低HBV復(fù)制水平是防治HBV相關(guān)性HCC的關(guān)鍵手段之一。抑制病毒復(fù)制可減輕肝臟炎癥活動(dòng)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，減少終末期肝病事件（食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、原發(fā)性腹膜炎等）的發(fā)生，降低HCC的發(fā)生率，有助于提高HBV相關(guān)性HCC患者的總體生存率。抗病毒治療是防治HBV相關(guān)性HCC發(fā)生的二級(jí)預(yù)防措施。

二、抗病毒治療對HBV相關(guān)性HCC預(yù)后的影響

研究顯示：高載量乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）是HCC患者總生存率和無復(fù)發(fā)生存率降低的預(yù)測因素，而抗病毒治療可顯著改善患者的預(yù)后。研究表明抗病毒治療可明顯降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率尤其是晚期復(fù)發(fā)率，明顯提高HCC術(shù)后生存率；HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用核苷（酸）類似物（NAs）可降低患者病死率。

三、HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療適應(yīng)證

抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC患者中的應(yīng)用有三方面的臨床意義：（1）通過抑制病毒復(fù)制和再激活，改善肝功能，降低肝衰竭發(fā)生率，使患者耐受手術(shù)、射頻消融等治療；（2）減少因抗腫瘤治療導(dǎo)致的HBV再激活，降低肝病終末期事件的發(fā)生率；（3）防治或降低HCC的復(fù)發(fā)，尤其是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，改善肝功能，提高患者的生存率。

以下HCC患者應(yīng)給予抗病毒治療：（1）HBV DNA可檢測患者，無論手術(shù)與否均應(yīng)抗病毒治療；（2）HBV DNA不可檢測患者，在進(jìn)行手術(shù)、肝移植、導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、RAF及放療等治療期間給予抗病毒治療，以防止病毒再激活；（3）HBV陽性合并ALT升高或肝纖維化者，不論HBV DNA是否可檢測，建議抗病毒治療，因?yàn)橐延袌?bào)道顯示長期抗病毒治療可明顯減輕肝臟炎癥和肝硬化。目前在抗病毒治療的適應(yīng)癥方面還有不同的意見，尤其是病毒不可檢測患者的抗病毒的治療，需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

四、HBV相關(guān)HCC抗病毒具體方案

HBV相關(guān)HCC抗病毒具體方案，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案。外科手術(shù)切除、TACE或RFA可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，加重肝功能損害，可視肝功能代償情況來選擇抗病毒治療。HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用抗病毒治療的總體目標(biāo)是：在針對HCC的綜合治療基礎(chǔ)上，通過抗病毒治療將HBV的復(fù)制抑制至最低水平，旨在減少HCC的復(fù)發(fā)，減少HBV的再激活，控制疾病進(jìn)展，改善生命質(zhì)量，延長生存期。抗病毒治療可改善肝臟功能，減少終末期肝病事件的發(fā)生，為HCC的綜合治療創(chuàng)造條件。

據(jù)《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)》，具體治療方案如下。

HBV相關(guān)性HCC患者建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物（恩替卡韋或替諾福韋酯）。NAs治療過程中監(jiān)測如下：

（1）HBV相關(guān)性HCC患者檢測HBV DNA陽性，在HCC綜合治療方案基礎(chǔ)上，均應(yīng)給予NAs抗病毒治療?；颊咴诮邮芸鼓[瘤治療中，宜盡早予以NAs治療，降低HBV DNA水平，以減少HBV的再激活。

（2）HBV相關(guān)性HCC確診后檢測HBV DNA陰性接受TACE、放射治療或全身化療者，建議治療前及時(shí)開始加用NAs治療，以避免HBV再激活。治療期間和治療后需密切監(jiān)測HBV DNA，如治療期間和治療后兩次檢查（相隔1個(gè)月）HBV DNA均為陰性者可以根據(jù)病情停止NAs治療或持續(xù)治療6個(gè)月；如監(jiān)測過程中HBV DNA 出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則患者需要長期治療。HBV相關(guān)性HCC檢測HBV DNA 陰性接受手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測HBV DNA，如監(jiān)測過程中HBV DNA陽性且間隔2周復(fù)查仍為陽性，則可選擇NAs長期治療。

（3）HBV相關(guān)性HCC確診符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)且擬進(jìn)行肝移植患者，如HBV DNA檢測結(jié)果為陽性，應(yīng)于術(shù)前給予NAs盡可能降低患者HBV DNA水平。肝移植術(shù)前盡早服用拉米夫定（LAM），如術(shù)前DNA高載量或已耐藥，則應(yīng)及時(shí)選擇其他NAs，術(shù)中無肝期給予HBV高效價(jià)免疫球蛋白（HBIG）；術(shù)后長期使用LAM和HBIG預(yù)防HBV再激活。對于發(fā)生LAM耐藥者，可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。單用ETV或TDF，聯(lián)合或不聯(lián)合低劑量HBIG也可較好地預(yù)防肝移植后HBV復(fù)發(fā)。

HBV相關(guān)性HCC患者綜合治療方案中，如無應(yīng)用禁忌，可選擇干擾素α（IFN-α）輔助治療。肝功能代償期患者建議按常規(guī)劑量應(yīng)用IFN-α；肝功能儲(chǔ)備功能量化評(píng)估分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)B級(jí)患者宜自小劑量開始應(yīng)用，逐步提高至5MU，每周3次，療程6-18個(gè)月。IFN-α治療至12周，如檢測患者HBV DNA仍陽性，建議加用NAs（除LdT外），或改用NAs治療。治療過程中監(jiān)測項(xiàng)目、副作用及處理原則等均參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》執(zhí)行。如患者證實(shí)無肝硬化背景，可選擇聚乙二醇化干擾素α（Peg-IFNα）治療。