氨茶堿與多索茶堿對(duì)支氣管哮喘治療效果的meta 分析

高芹鳳

山東省沂南縣人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東沂南 276300

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）是以反復(fù)咳嗽、喘息、呼吸困難[1-2]等癥狀為主的呼吸疾病。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，全球現(xiàn)有的支氣管哮喘患者約為3 億[3]，而其中我國的患者數(shù)高達(dá)3000 萬[4-5]。由此可見，支氣管哮喘的患病人群較廣，其作為我國乃至世界的高發(fā)疾病，給家庭及社會(huì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)。但截止到目前，該病的發(fā)生、發(fā)展等病理機(jī)制尚不十分明確。

氨茶堿與多索茶堿結(jié)構(gòu)類似，同屬黃嘌呤衍生物家族[6-7]，且均常用于支氣管哮喘的臨床治療[8-10]。為探究多索茶堿與氨茶堿對(duì)支氣管哮喘治療的差異。本文對(duì)相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）進(jìn)行了meta 分析，擬通過循證醫(yī)學(xué)的方法分析兩藥在治療支氣管哮喘方面的優(yōu)劣與差異，從而為支氣管哮喘的臨床用藥提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)檢測(cè)以電子檢索為主，手工檢索為輔。中文數(shù)據(jù)庫主要包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫主要為PubMed。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“氨茶堿”“多索茶堿”“支氣管哮喘”，英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“Bronchial Asthma”“Doxofylline”“Aminophylline”。將各數(shù)據(jù)庫從建庫至2021 年7 月設(shè)置為檢索時(shí)段。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②符合公認(rèn)的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；③年齡≥18 歲；④干預(yù)措施：試驗(yàn)組為靜脈輸注多索茶堿治療，對(duì)照組為靜脈輸注氨茶堿治療；⑤語種限定為中文和英文，不限制研究地域；⑥結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①各數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄的文獻(xiàn)；②具體資料不詳細(xì)的文獻(xiàn)；③基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究；④觀察類研究；⑤樣本量＜60 例的臨床研究文獻(xiàn)；⑥與本研究內(nèi)容不相符的研究。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名獨(dú)立評(píng)價(jià)員通過紐卡斯?fàn)枺滋A質(zhì)量量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。若評(píng)估意見不一致，則由第三名評(píng)價(jià)員進(jìn)行評(píng)估，并經(jīng)投票達(dá)成最終決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3 軟件對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入、計(jì)算、處理。連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD），計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，兩者均以95%CI 表示。用I2值檢驗(yàn)研究之間異質(zhì)性，若I2＜50%且P ＞0.1 認(rèn)為異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%，或P ≤0.1 則認(rèn)為異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，以森林圖表示最終結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索文獻(xiàn)共計(jì)1118 篇，其中中國知網(wǎng)237 篇、萬方421 篇、維普228 篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)231 篇、PubMed 1 篇。通過NoteExpress 進(jìn)行了篩選，排除1107 篇。最終納入本研究的文獻(xiàn)有11 篇。見圖1。

圖1 篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

所納入的11 篇文獻(xiàn)[12-22]均為隨機(jī)對(duì)照研究，其中最大樣本量為160 例，最小樣本量為60 例，總樣本量為1160 例，干預(yù)及對(duì)照措施均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在納入的11 篇文獻(xiàn)中，有2 項(xiàng)文獻(xiàn)[12-13]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 項(xiàng)[22]采用抽簽法，其余8 項(xiàng)[14-21]均表示進(jìn)行了隨機(jī)分組，但隨機(jī)方法未明確描述。11 篇文獻(xiàn)[12-22]均未提及盲法，分配隱藏描述亦不清楚，11 篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)均完整，可提取，未發(fā)現(xiàn)其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比分布見圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比分布

2.4 meta 分析

2.4.1 兩組臨床療效比較 共有11 篇文獻(xiàn)[12-22]報(bào)道了總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.89），故予固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，多索茶堿組的臨床療效優(yōu)于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.19，95%CI（1.13，1.25），P ＜0.000 01]，見圖4。倒漏斗圖顯示，各文獻(xiàn)間的發(fā)表偏倚較小，見圖5。

圖4 兩組臨床療效比較森林圖

圖5 兩組臨床療效比較倒漏斗圖

2.4.2 兩組FVC 比較 共有5 篇[12-14,21-22]文獻(xiàn)報(bào)道了FVC，經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，各文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性（I2=96%，P ＜0.000 01），故予隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，多索茶堿組FVC 高于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.43，95%CI（0.06，0.79），P=0.02]。見圖6。2.4.3 兩組FEV1比較 共有4 篇文獻(xiàn)[12,14-15,21]報(bào)道了FEV1，經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，各文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.42），故予固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，多索茶堿組FEV1高于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.24，95%CI（0.18，0.31），P ＜0.000 01]，見圖7。倒漏斗圖顯示，各文獻(xiàn)間的發(fā)表偏倚較小，見圖8。

圖6 兩組用力肺活量比較森林圖

圖7 兩組第一秒用力呼氣量比較森林圖

圖8 第一秒用力呼氣量倒漏斗圖

3 討論

氨茶堿，化學(xué)式為C16H24N10O4，為茶堿與乙二胺的復(fù)鹽，具有較強(qiáng)的收縮支氣管平滑肌的作用[23-24]。多索茶堿，化學(xué)式為C11H14N4O4，可通過抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶的生成與分泌，從而發(fā)揮松弛支氣管平滑肌的作用[25-26]。

本研究結(jié)果可知，支氣管哮喘患者經(jīng)多索茶堿治療后，其臨床療效、FVC、FEV1均高于靜脈滴注氨茶堿的支氣管哮喘患者（P ＜0.05），由此可見，多索茶堿治療支氣管哮喘的臨床效果是肯定的，且在0.3 g/次、1 次/d 的用法用量下治療7 d 以上時(shí)，效果最為顯著。

目前，多索茶堿治療支氣管哮喘的機(jī)制已基本明確，其主要從支氣管擴(kuò)張、抗炎兩個(gè)方面發(fā)揮治療作用：①支氣管擴(kuò)張作用。一方面，多索茶堿作為一種非選擇性磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制劑，可抑制環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的PDE3 和PDE4 水解，從而升高cAMP 和環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的胞內(nèi)水平，cAMP 和cGMP 可分別激活蛋白激酶A 和蛋白激酶G，從而舒張平滑肌，擴(kuò)張支氣管；另一方面，多索茶堿可抑制胞內(nèi)鈣離子的釋放及胞外鈣離子的內(nèi)流，從而降低鉀通道的開放概率，進(jìn)而松弛支氣管平滑肌。②抗炎作用。多索茶堿可抑制血小板活化因子造成的氣道收縮，從而抑制血栓素A2的活性并抑制其向血液循環(huán)中釋放，發(fā)揮抗炎作用；其次，多索茶堿還能抑制白三烯的生成，從而預(yù)防由其引起的呼吸道損傷。從機(jī)體對(duì)多索茶堿的耐受性方面上看，多索茶堿在心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的耐受性良好，可能與其對(duì)腺苷受體的親和度較低有關(guān)；另外，多索茶堿可提升患者的睡眠質(zhì)量，但氨茶堿在此方面的問題也很突出。

納入文獻(xiàn)在FVC 方面存在異質(zhì)性，原因可能為各文獻(xiàn)基礎(chǔ)治療所用的藥物及用法用量不一致，氨茶堿、多索茶堿的廠家、用法用量、療程等不一致，納入患者病程不一致，檢測(cè)FVC 的儀器不一致，納入患者的年齡段及男女比例不一致。

本研究顯示多索茶堿治療支氣管哮喘的臨床效果優(yōu)于氨茶堿，但限于所納入的原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量參差不齊，仍需多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)予以進(jìn)一步驗(yàn)證，才能獲得更為真實(shí)、準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。