男性乳腺癌特異性生存率預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

周倩梅，張瑩瑩，張健華，張亞娜，李嘉昊，張慶雪，趙 碩，李靖若

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

針對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(http://seer.cancer.gov/)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，經(jīng)年齡調(diào)整的男性乳腺癌發(fā)病率已從1975年的0.85/10萬(wàn)上升到2011年的1.43/10萬(wàn)[1]，但乳腺癌患者中男性占比仍不足1%[2]。目前針對(duì)男性乳腺癌的分期使用的是第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(the American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期，男性乳腺癌的治療也是參照女性乳腺癌治療指南[3]進(jìn)行的。然而男性乳腺癌有其獨(dú)特的病理和預(yù)后特征[4]。由于男性乳房組織較少，患者往往于早期胸壁即受累，所以僅依賴臨床分期判斷男性乳腺癌的預(yù)后可能并不適合[5]。許多臨床研究[6-7]顯示年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤分型等對(duì)乳腺癌預(yù)后也有很大影響。與單獨(dú)使用臨床分期相比，綜合多變量的模型可以給出特定臨床事件發(fā)生概率的數(shù)值估計(jì)，可為癌癥患者提供更準(zhǔn)確地預(yù)后預(yù)測(cè)[8]。本研究使用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，旨在找出與乳腺癌特異性生存(breast cancer-specific survival，BCSS)相關(guān)的因素并繪制列線圖，用以預(yù)測(cè)男性乳腺癌BCSS生存率。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源選取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中診斷時(shí)間為2010年1月1日至2015年12月31日的2 226例男性乳腺癌病例的數(shù)據(jù)，隨訪時(shí)間中位數(shù)(P25，P75)為36(21，56)個(gè)月。同時(shí)收集2012年1月1日至2016年5月31日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的53例男性乳腺癌患者的資料，隨訪終點(diǎn)為2021年5月31日。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料與人口學(xué)資料完整;原發(fā)部位為乳腺(腫瘤學(xué)國(guó)際分類ICD-O-3，C50.0～50.9)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①SEER數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源病例的雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)表達(dá)為交界性或未知。②生存時(shí)間小于1個(gè)月。本研究已簽署SEER數(shù)據(jù)協(xié)議，被允許訪問(wèn)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)并獲取數(shù)據(jù)。本研究同時(shí)獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查并被批準(zhǔn)免于獲得患者知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)的收集采集的病例基本信息包括：性別、年齡、婚姻、種族、有無(wú)醫(yī)療保險(xiǎn)、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、ER/PR/HER2是否陽(yáng)性、臨床分期(基于第7版AJCC分期)、治療信息(手術(shù)、放療、化療等)、死亡原因。乳腺癌特異性死亡指因乳腺癌疾病本身或乳腺癌治療相關(guān)而發(fā)生的死亡，不包括其他原因?qū)е碌乃劳?。BCSS生存期定義為從確診到發(fā)生乳腺癌特異性死亡的時(shí)間間隔。

1.3 男性乳腺癌BCSS生存率預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證使用sample函數(shù)將SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中男性乳腺癌病例按7∶3的比例以無(wú)放回隨機(jī)抽樣的方式分為訓(xùn)練集(n=1 558)和驗(yàn)證集(n=668)。在訓(xùn)練集中，先使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型篩選與BCSS相關(guān)的變量，再分別以篩選出的多變量、單獨(dú)臨床分期構(gòu)建BCSS生存率預(yù)測(cè)模型并繪制列線圖。使用驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，使用鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的病例數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用R4.0.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及繪圖。采用一致性指數(shù)(C指數(shù))評(píng)價(jià)多因素和臨床分期模型列線圖預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。繪制兩個(gè)模型預(yù)測(cè)的ROC曲線，用以評(píng)價(jià)兩個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能；繪制校準(zhǔn)曲線用以評(píng)估列線圖預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際生存狀況的一致性；應(yīng)用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的臨床實(shí)用性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例基本信息見(jiàn)表1。

表1 男性乳腺癌病例基本信息 例

2.2 男性乳腺癌BCSS生存率預(yù)測(cè)模型的建立基于單純臨床分期的預(yù)測(cè)模型的列線圖見(jiàn)圖1。在訓(xùn)練集中，通過(guò)Cox回歸分析篩選多因素預(yù)測(cè)模型的建模變量，結(jié)果見(jiàn)表2，最終的列線圖(圖2)納入8個(gè)變量：婚姻、醫(yī)療保險(xiǎn)、組織學(xué)分級(jí)、ER表達(dá)、PR表達(dá)、臨床分期、手術(shù)方式、化療情況。

圖1 臨床分期預(yù)測(cè)模型列線圖

表2 男性乳腺癌BCSS影響因素篩選的Cox回歸結(jié)果

2.3 模型預(yù)測(cè)效能的評(píng)價(jià)在訓(xùn)練集中，男性乳腺癌BCSS生存率多因素、臨床分期預(yù)測(cè)模型列線圖預(yù)測(cè)結(jié)果的C指數(shù)(95%CI)分別為0.830(0.790～0.870)和0.764(0.718～0.810)，多因素預(yù)測(cè)模型高于臨床分期。驗(yàn)證結(jié)果見(jiàn)表3、4，可以看出，多因素預(yù)測(cè)模型列線圖對(duì)男性乳腺癌BCSS生存率的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于臨床分期。

表3 兩個(gè)模型預(yù)測(cè)男性乳腺癌BCSS生存率的外部驗(yàn)證結(jié)果

表4 兩個(gè)模型預(yù)測(cè)男性乳腺癌BCSS生存率的內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果

校正曲線及DCA評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖3。在驗(yàn)證集中，1、3和5 a BCSS生存率預(yù)測(cè)的校正曲線均接近45°參考線；DCA評(píng)估結(jié)果顯示，與臨床分期相比，多因素預(yù)測(cè)模型列線圖具有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

A、B、C：內(nèi)部驗(yàn)證集中多因素預(yù)測(cè)模型列線圖預(yù)測(cè)結(jié)果的校正曲線；D、E：模型分別在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的決策分析曲線

3 討論

在本次大型隊(duì)列研究中，我們建立了一個(gè)用以預(yù)測(cè)男性乳腺癌1、3、5 a BCSS生存率的列線圖，納入的預(yù)測(cè)因子有婚姻、醫(yī)療保險(xiǎn)、組織學(xué)分級(jí)、ER表達(dá)、PR表達(dá)、臨床分期、手術(shù)方式、化療情況。

乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)、臨床分期、手術(shù)方式、化療情況與預(yù)后有關(guān)。癌癥患者能在婚姻中得到生存獲益，這在肺癌[9]、卵巢癌[10]、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[11]等腫瘤中都得到了證實(shí)。本研究發(fā)現(xiàn)，相較于單身患者，已婚的男性乳腺癌患者擁有更長(zhǎng)的BCSS生存期。這可能是因?yàn)橐鸦榛颊吣塬@得更好的照顧，家人的健康督促能使患者更好地堅(jiān)持治療與定期復(fù)查，從幸福的婚姻中獲得的社會(huì)情感支持也能使患者擺脫消極的心態(tài)[12]。有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，購(gòu)買了醫(yī)療保險(xiǎn)的女性乳腺癌患者較沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)的女性患者擁有更好的預(yù)后，這得益于醫(yī)療保險(xiǎn)的支持可以使患者更積極主動(dòng)地接受治療，選擇更合適的藥物。因此，盡管本研究Cox回歸結(jié)果中醫(yī)療保險(xiǎn)未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍然將其納入了最終的預(yù)測(cè)模型中。雌激素水平與乳腺癌有很大的關(guān)系，雌激素水平及一些與雌激素水平升高相關(guān)疾病(包括男性乳房發(fā)育癥、肝功能不全、睪丸異常和肥胖等)已被證實(shí)與乳腺癌的發(fā)病有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[15-16]。本研究結(jié)果顯示，男性乳腺癌患者主要是中老年(>40歲)人。隨著年齡的增長(zhǎng)，男性可利用的睪丸激素水平降低，從而導(dǎo)致雌激素與睪丸激素的生物利用度比率發(fā)生變化[17]。雌激素潛在的對(duì)細(xì)胞的誘變和刺激增殖作用，可能會(huì)增加腫瘤轉(zhuǎn)化和(或)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。本研究預(yù)測(cè)模型中納入了ER、PR表達(dá)狀況。

Wang等[18]將放療納入構(gòu)建的列線圖中，用以預(yù)測(cè)早期男性乳腺癌5或10 a的總生存率。但本研究中，Cox回歸分析結(jié)果未顯示放療對(duì)男性乳腺癌BCSS有影響，未將其納入列線圖。一些研究[19-20]也證實(shí)乳房切除術(shù)后放療有利于腫瘤局部控制，但不影響患者的生存時(shí)間。雖然HER2表達(dá)會(huì)增加乳腺癌細(xì)胞的侵襲性，但同時(shí)也為治療提供了靶點(diǎn)，抗HER2靶向藥物可降低早期病例復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且約有70%的病例獲得了超過(guò)10 a的無(wú)病生存期[21]。但本研究中，Cox回歸分析結(jié)果未提示HER2表達(dá)狀況與男性乳腺癌的BCSS有關(guān)。HER2陽(yáng)性表達(dá)病例經(jīng)過(guò)靶向治療后可以獲得與HER2陰性表達(dá)病例同樣的生存狀況，而我們未能在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得靶向治療的信息，故HER2表達(dá)狀態(tài)與男性乳腺癌BCSS的關(guān)系還有待證實(shí)，我們也未將HER2表達(dá)狀態(tài)納入列線圖。

與現(xiàn)有的基于單機(jī)構(gòu)的小樣本研究相比，本研究是基于大樣本的人群研究，所建立的男性乳腺癌BCSS生存率預(yù)測(cè)列線圖中納入的變量在臨床實(shí)踐中均容易獲得，這確保了列線圖使用的便利性；內(nèi)部和外部驗(yàn)證結(jié)果表明，該列線圖較臨床分期能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)男性乳腺癌患者的預(yù)后；DCA分析結(jié)果表明我們所構(gòu)建的列線圖具有廣泛適用性。

由于男性乳腺癌發(fā)病率低，本研究用于外部驗(yàn)證的數(shù)據(jù)較少，故未繪制預(yù)測(cè)外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)1 a BCSS的ROC曲線。男性乳腺癌絕大部分為激素受體依賴型，內(nèi)分泌治療是其治療的重要組成部分。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中未提供關(guān)于內(nèi)分泌治療方面的信息，故本研究無(wú)法分析內(nèi)分泌治療與男性乳腺癌預(yù)后的關(guān)系。由于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)病例來(lái)自多家醫(yī)院，病理結(jié)果可能存在差異，故本研究排除了ER、PR、HER2表達(dá)為交界性或未知的病例，可能會(huì)對(duì)分析結(jié)果帶來(lái)一定的影響。

綜上所述，本研究確定了男性乳腺癌BCSS的預(yù)測(cè)因素，并繪制了預(yù)測(cè)其1、3、5 a BCSS生存率的列線圖，使臨床醫(yī)生可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，定量地預(yù)測(cè)男性乳腺癌患者的預(yù)后，為男性乳腺癌預(yù)后評(píng)估提供了一個(gè)有效工具，并且可能有助于高?；颊叩膫€(gè)體化治療決策。