血清雄烯二酮濃度與高血壓患病的關聯(lián)性分析

班金豹，陶俞安，李鵬程，孫福強

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院胸外科 鄭州 450052 2)武漢市第八醫(yī)院放射科 武漢 430034 3)鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 鄭州 450052 4)鄭州大學第一附屬醫(yī)院心外科 鄭州 450052

長期以來，高血壓一直是中國乃至世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題[1-2]。《中國營養(yǎng)與健康調(diào)查》顯示，2008年中國成年人高血壓患病率為18.8%，2014年上升到29.6%[3-4]。2014至2017年基于人群的篩查結(jié)果[5]顯示，中國成年人高血壓患病率高達44.7%。

雄激素是由腎上腺皮質(zhì)與睪丸間質(zhì)細胞合成與分泌的一種類固醇激素，具有促進蛋白質(zhì)合成、預防骨質(zhì)疏松、調(diào)節(jié)免疫功能的作用。雄激素主要包括睪酮、雄烯二酮和脫氫表雄酮等，其中睪酮生物活性最強，其次是雄烯二酮。研究[6]顯示雄激素替代療法可以降低高血壓大鼠的血壓?；谌巳旱牧餍胁W資料顯示較低的睪酮水平與男性高血壓患病風險增加有關[7-9]，高水平睪酮與女性高血壓患病率增加有關[10-11]。上述研究表明雄激素與高血壓之間的關聯(lián)可能存在性別差異。此外，雄激素與高血壓的關聯(lián)結(jié)果存在不一致的現(xiàn)象，且多數(shù)研究關注于睪酮與高血壓的關聯(lián)，涉及雄烯二酮的研究較少。本研究采用病例對照的研究設計，探討了血清雄烯二酮濃度與高血壓之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象按照非匹配病例對照研究的公式進行樣本量估算：通過查閱相關文獻，男性中低雄激素率為18%，女性為30%，預期低雄激素的比值比為1.6，按α=0.05、β=0.10，計算的樣本量為男性296例，女性191例。考慮病例缺失或脫落等因素，最終確定納入男性高血壓患者300名，對照300名；女性高血壓患者200名，對照200名。

以2015年6月至2018年7月鄭州大學第一附屬醫(yī)院門診及住院部的500名高血壓患者作為病例組，同期接受健康體檢的500名血壓正常者作為對照。收集研究對象的基本情況、生活方式、疾病史等一般人口學信息，以及人體測量指標和血生化指標。本研究獲得研究對象的知情同意。

1.2 研究對象一般信息的采集采用問卷調(diào)查收集研究對象的一般信息。文化程度分為文盲、小學、初中及以上。人均月收入按>500、500～、≥1 000元劃分?；橐鰻顩r分為結(jié)婚/同居、喪偶/單身/離婚/分居兩類。吸煙狀況分為現(xiàn)在吸煙、從未吸煙/戒煙,其中現(xiàn)在吸煙指1支/d以上且持續(xù)1 a以上。飲酒狀態(tài)分為現(xiàn)在飲酒、從未飲酒/戒酒，其中現(xiàn)在飲酒指白酒飲用量≥100 g/次且≥1次/月。根據(jù)國際體力活動問卷[12]，體力活動分為低、中、高度。高血壓家族史定義為研究對象的父母或兄弟姐妹患有高血壓。

1.3 人體測量研究對象入院時完成人體測量。使用卷尺測量光腳時身高和不著衣時平臍的腰圍，精度為1 mm。使用體重計測量內(nèi)衣狀態(tài)下凈體重，精度為0.2 kg。住院次日9：00、12:00及15：00，采用電子血壓計測量靜息血壓3次，取平均值。

1.4 高血壓的定義參照《中國高血壓防治指南(2005年修訂版)》，滿足下述任一條件為高血壓：①收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。②舒張壓≥90 mmHg。③經(jīng)醫(yī)師診斷為高血壓且最近2周服藥治療。

1.5 生化指標的檢測在研究對象空腹至少8 h后抽取靜脈血離心分裝,于-80 ℃保存待測。使用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。采用放射免疫法檢測血清雄烯二酮濃度，試劑盒購自江蘇澤成生物技術公司。

1.6 統(tǒng)計學處理應用SPSS 21.0和SAS 9.1完成數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗或精確概率法比較高血壓組和對照組吸煙情況、飲酒情況、體力活動、人均月收入、婚姻狀況、文化程度、高血壓家族史，采用兩獨立樣本t檢驗比較兩組年齡、BMI、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血清雄烯二酮濃度。采用Logistic回歸分析血清雄烯二酮濃度與高血壓的關聯(lián)。采用限制性立方樣條圖描述血清雄烯二酮濃度與高血壓患病風險的劑量反應關系。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本特征見表1。從表1可知，與對照相比，男性高血壓患者年齡、BMI、TG較高，HDL-C較低，有高血壓家族史者比例較高，現(xiàn)在吸煙、飲酒及結(jié)婚/同居者的比例較低(P<0.05)；女性高血壓患者年齡、BMI、FPG、TC、TG、LDL-C較高，結(jié)婚/同居者的比例較低，文盲比例較高，有高血壓家族史者比例較高(P<0.05)。男性和女性高血壓患者血清雄烯二酮濃度均低于對照(P<0.05)。

表1 研究對象的基本特征

2.2 血清雄烯二酮濃度與高血壓患病的關聯(lián)性分析分別將血清雄烯二酮濃度以連續(xù)變量和等級變量(按三分位數(shù)分為高、中、低3個水平，以低水平作為參照)納入Logistic回歸模型，分析血清雄烯二酮濃度與高血壓患病(1=患高血壓，0=未患)的關聯(lián)。模型1：未調(diào)整；模型2：調(diào)整年齡、吸煙情況、飲酒情況、體力活動、人均月收入、婚姻狀況、文化程度、高血壓家族史、BMI；模型3：在模型2的基礎上，進一步調(diào)整FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C。結(jié)果(表2)顯示：隨血清雄烯二酮濃度的升高，男性高血壓患病風險逐漸降低。

表2 血清雄烯二酮濃度與高血壓患病的關聯(lián)性分析

2.3 血清雄烯二酮濃度與高血壓患病關聯(lián)性的劑量反應關系分析根據(jù)血清雄烯二酮濃度的分布與模型擬合的參數(shù)，男性以0.64 μg/L、女性以0.48 μg/L作為參照點，以四分位數(shù)作為節(jié)點，繪制限制性立方樣條圖。

模型1：未調(diào)整；模型2：調(diào)整年齡、吸煙情況、飲酒情況、體力活動、人均月收入、婚姻狀況、文化程度、高血壓家族史、BMI；模型3：在模型2基礎上，調(diào)整FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C

模型1：未調(diào)整；模型2：調(diào)整年齡、吸煙情況、飲酒情況、體力活動、人均月收入、婚姻狀況、文化程度、高血壓家族史、BMI；模型3：在模型2的基礎上，進一步調(diào)整FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C。結(jié)果(圖1)顯示，在調(diào)整相關變量后，當血清雄烯二酮濃度高于0.90 μg/L時，男性高血壓患病風險隨血清雄烯二酮濃度的升高而降低，兩者間呈非線性劑量反應關系；當血清雄烯二酮濃度在0.80～1.53 μg/L時，女性高血壓患病風險隨血清雄烯二酮濃度的升高而微弱降低。

圖1 男性(上)和女性(下)血清雄烯二酮濃度與高血壓患病風險的劑量反應關系(限制性立方樣條圖)

3 討論

本研究分別在男性和女性中探討了血清雄烯二酮濃度與高血壓病患病風險之間的關聯(lián)。結(jié)果顯示，在調(diào)整相關協(xié)變量后，高水平血清雄烯二酮與高血壓患病風險降低相關。限制性立方樣條圖顯示，在男性中，當血清雄烯二酮濃度高于0.90 μg/L時，隨著雄烯二酮濃度的升高，高血壓患病風險逐漸降低，兩者間呈非線性劑量反應關系；在女性中，當血清雄烯二酮濃度在0.80～1.53 μg/L時，血清雄烯二酮水平升高對高血壓存在微弱的保護作用。

一項針對253名男性的研究[7]表明，游離睪酮和生物可利用睪酮與高血壓患病風險呈負相關；一項基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，低水平睪酮與男性高血壓患病風險增加有關；另一項研究[9]也發(fā)現(xiàn)了類似的聯(lián)系；這表明低水平睪酮是高血壓的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，睪酮前體物質(zhì)雄烯二酮血清濃度升高與高血壓患病風險降低有關，與睪酮作用方向一致。但是，對中年男性進行的一項為期13 a的跟蹤研究[8]認為，雄激素水平與血壓之間沒有聯(lián)系。研究結(jié)果的差異可能與研究設計、樣本量、研究人群的特征、調(diào)整的協(xié)變量或激素的測量方法有關。此外，在女性中，我們發(fā)現(xiàn)血清雄烯二酮水平與高血壓患病風險負相關，而之前的一項研究[11]認為女性雄烯二酮水平與血壓正相關。另一項研究[13]發(fā)現(xiàn)總睪酮濃度與血壓之間存在正相關關系。一項針對圍絕經(jīng)期女性高血壓患者的研究[14]結(jié)果表明，游離睪酮濃度與代謝綜合征有關，但與血壓無關。因此，雄激素水平與高血壓的關系需要進一步的研究來明確。

血清雄激素濃度與高血壓進展之間的確切生物學機制尚不清楚。研究[15-16]表明，睪酮或5a-二氫睪酮對血管平滑肌和非血管平滑肌有舒張作用。其次，雄激素受體廣泛表達于內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞，因此可能會對血管產(chǎn)生影響[17]。

本研究采用病例對照的研究設計，探討了血清雄烯二酮濃度與高血壓患病的關系，研究結(jié)果顯示在男性和女性中，高水平血清雄烯二酮與高血壓患病風險降低相關。但本研究具有一定的局限性：①本研究為病例對照研究，二者的因果關系還需要進一步證實。②由于人體內(nèi)雄烯二酮的分泌具有較強的生物節(jié)律性，因此僅使用一個時間點的測值可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。③本研究納入的研究對象來自醫(yī)院，可能存在入院偏倚。④高血壓的發(fā)生是多種因素作用的結(jié)果，本研究僅考慮血清雄烯二酮濃度的影響，具有一定的局限性。

綜上所述，高水平血清雄烯二酮與高血壓患病風險降低有關，在男性中，隨著雄烯二酮濃度的升高，其高血壓患病風險逐漸降低，兩者間呈非線性劑量反應關系。