低劑量利妥昔單抗治療51例天皰瘡患者的護(hù)理

茍 輝 項(xiàng)紅梅 詹同英 李 薇 陳吉輝 馮先瓊

1四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院/四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，四川成都，610041；2四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，四川成都，610041；3四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，四川成都，610041

近年來，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用利妥昔單抗(Rituximab，RTX)已成為天皰瘡患者一線治療方案，且利妥昔單抗治療天皰瘡的效果得到了充分認(rèn)可[1]。聯(lián)合使用利妥昔單抗既可有效縮短糖皮質(zhì)激素減量時(shí)間，減少糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的用量，又可有效避免長(zhǎng)期大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥(如嚴(yán)重感染、股骨頭壞死、白內(nèi)障等)。

利妥昔單抗治療天皰瘡目前以淋巴瘤方案和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方案為主。淋巴瘤方案為每周靜脈滴注利妥昔單抗375 mg/m2，連用4周；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方案為靜脈滴注利妥昔單抗500～1000 mg，0周和2周各1次，根據(jù)患者病情可在6～12個(gè)月接受第二療程[2]。我科近年采用低劑量(500 mg/600 mg)單次利妥昔單抗緩慢靜滴法，共治療天皰瘡患者51例，患者耐受性較好，不良反應(yīng)少，治療費(fèi)用低，患者接受程度高，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 對(duì)象 2018年1月至2021年2月，我科確診的天皰瘡患者51例，男19例，女32例，年齡16～68歲，其中尋常型46例、落葉型2例、紅斑型1例、增殖型1例、副腫瘤性1例。方案：小劑量(500 mg/600 mg)利妥昔單抗治療。

1.2 預(yù)處理 利妥昔單抗靜脈滴注前30～60 min，確認(rèn)患者已口服當(dāng)天的糖皮質(zhì)激素，用藥前30 min，肌肉注射苯海拉明20 mg和靜脈推注地塞米松5 mg，安置床旁心電監(jiān)護(hù)，全程監(jiān)測(cè)生命體征。

1.3 緩慢靜脈滴注法 51例患者全部采用緩慢靜脈滴注法，即使用流量設(shè)定微調(diào)式精密過濾輸液器靜脈滴注利妥昔單抗500 mg+生理鹽水500 mL，起始速度為30 mL/h緩慢滴注，根據(jù)情況調(diào)整，若無異常，可調(diào)至50 mL/h。

1.4 結(jié)果 本組中48例患者給藥過程中未出現(xiàn)不適，3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中患者1出現(xiàn)低熱(37.3℃～38.2℃)，給予物理降溫、退熱藥處理后完成給藥，患者2出現(xiàn)大汗、口苦、血壓升高(165/98 mmHg)，予口服降壓藥(非洛地平緩釋片5 mg)及減慢速度等措施后完成給藥；患者3起始感煩躁、心慌、面部潮紅、心率加快(110次/分)，呼吸加快(24次/分)，立即停止利妥昔單抗輸入，生理鹽水維持靜脈通道，予地塞米松5 mg靜脈推注，上述癥狀緩解不明顯，繼而出現(xiàn)胸悶、氣緊、喉頭梗阻，血壓下降(83/52 mmHg)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，立即吸氧3 L/min，腎上腺素0.5 mg+5%葡萄糖溶液10 mL靜脈推注后，患者3出現(xiàn)一過性血壓升高(225/161 mmHg)，心率進(jìn)一步加快(140～175次/分)，持續(xù)時(shí)間10 min，予5%葡萄糖溶液100 mL+地塞米松10 mg靜脈滴注后，患者上述癥狀緩解。

2 護(hù)理

2.1 評(píng)估 全面評(píng)估患者年齡、病情程度、現(xiàn)病史、藥物過敏史、利妥昔單抗用藥史，核查患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、凝血、輸全、結(jié)核感染T細(xì)胞γ干擾素釋放試驗(yàn)、天皰瘡抗體(抗橋粒芯蛋白1抗體和抗橋粒芯蛋白3抗體)、T細(xì)胞和B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)、免疫球蛋白、甲功、胸部CT等檢查結(jié)果，如有異常，請(qǐng)相應(yīng)科室會(huì)診評(píng)估有無用藥禁忌。

2.2 利妥昔單抗的保存與配制 利妥昔單抗原液需避光保存于2～8℃冰箱，嚴(yán)格無菌操作，現(xiàn)配現(xiàn)用，配制過程中需動(dòng)作輕柔，抽取所需劑量的利妥昔單抗后，將注射器針頭插入0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液液面以下，緩慢注入，輕輕顛倒注射袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。配置好的液體室溫下存放12 h，2～8℃冷藏24 h。

2.3 利妥昔單抗的輸注 利妥昔單抗給藥過程中不能與其他藥物混用輸液器輸入，輸注前使用0.9%生理鹽水建立靜脈通道。輸注過程中控制輸液速度，起始滴速為30 mL/h，根據(jù)情況調(diào)整液體。若無異常，調(diào)至50 mL/h。

2.4 密切觀察病情 心電監(jiān)護(hù)全程監(jiān)測(cè)生命體征，給藥前監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)生命體征，輸注開始后15 min、30 min、60 min分別監(jiān)測(cè)生命體征，如無異常，可每2 h監(jiān)測(cè)一次生命體征。給藥過程中，觀察患者的意識(shí)，有無發(fā)熱、心率加快；有無出現(xiàn)唇及臉色發(fā)紺、皮膚潮紅、皮疹等；詢問患者的主訴，有無胸悶、氣緊、呼吸困難等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.5 不良反應(yīng)的預(yù)防及處置 利妥昔單抗常見的不良反應(yīng)為感染，而輸注過程中大多為急性輸液反應(yīng)，包括寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐、蕁麻疹/皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、舌或喉腫脹感(血管神經(jīng)性水腫)、呼吸困難、瞬時(shí)血壓過低、潮紅、心律不齊等癥狀。為了有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生，利妥昔單抗給藥前確認(rèn)患者已口服當(dāng)天的糖皮質(zhì)激素，用藥前30 min，肌肉注射苯海拉明20 mg和靜脈推注地塞米松5 mg。確保搶救所需物品均處于備用狀態(tài)。發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的緊急處理流程為：立即停止輸入利妥昔單抗、更換輸液器及0.9%生理鹽水維持靜脈通道、將利妥昔單抗稀釋液放置2～8℃冰箱保存、遵醫(yī)囑給予相應(yīng)處理、癥狀緩解后，再以先前一半的速度繼續(xù)靜脈輸注。

2.5.1 發(fā)熱的處理 患者1輸注60 min后出現(xiàn)低熱，體溫波動(dòng)于37.3℃～38.2℃，指導(dǎo)患者多飲水，密切觀察體溫變化，及時(shí)更換衣褲，加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理。體溫過高時(shí)，準(zhǔn)確記錄出入量，防止低血容量引起休克，經(jīng)物理降溫和口服退熱藥等對(duì)癥處理后完成給藥。

2.5.2 心血管反應(yīng)的處理 患者2既往有高血壓病史，給藥當(dāng)天停用抗高血壓藥物，給藥過程中出現(xiàn)血壓升高(165/98 mmHg)、心率加快(114次/分)，減慢給藥速度和降壓藥口服后順利完成輸注。利妥昔單抗可引起血壓升高或降低，心律失常等心血管系統(tǒng)反應(yīng)，因而在治療前應(yīng)完善心電圖、心臟彩超等檢查，準(zhǔn)確評(píng)估患者心功能。針對(duì)心臟疾病(如心絞痛、心律不齊、心力衰竭)患者給藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視不良反應(yīng)的發(fā)生。若輸注過程中出現(xiàn)嚴(yán)重心血管反應(yīng)(如心力衰竭)，立即停止利妥昔單抗輸注，取半坐臥位，中高流量吸氧，安定10 mg或嗎啡5～10 mg肌肉注射鎮(zhèn)靜，呋塞米20～40 mg靜脈推注快速利尿，硝酸甘油或硝普鈉靜脈泵入擴(kuò)張血管，必要時(shí)使用正性肌力藥物(如西地蘭、米力農(nóng)及多巴酚丁胺等)。

2.5.3 過敏性休克的處理 患者3前兩次順利輸入利妥昔單抗600 mg，第三次輸注后80 min感煩躁、心慌、面部潮紅、心率及呼吸加快，繼而出現(xiàn)胸悶、氣緊、喉頭梗阻、血壓下降(83/52 mmHg)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。經(jīng)過停止給藥、吸氧、腎上腺素和地塞米松靜脈推注等緊急處理后，患者癥狀緩解。輸注過程中患者出現(xiàn)過敏性休克時(shí)，立即停止利妥昔單抗輸注，取半坐臥位，監(jiān)測(cè)呼吸頻率、節(jié)律和血氧飽和度，高流量吸氧(4～6 L/min)，腎上腺素0.5 mg肌注，地塞米松5 mg靜脈注射，抗組胺藥物苯海拉明20 mg或異丙嗪50 mg肌肉注射，葡萄糖酸鈣20 mL靜脈注射，必要時(shí)行氣管插管或切開。

2.6 心理護(hù)理 天皰瘡為慢性疾病，治療周期較長(zhǎng)，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑會(huì)給患者帶來許多并發(fā)癥，且患病期間大多有緊張、焦慮、絕望、悲觀等心理問題。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗近年來逐漸成為治療天皰瘡的一線治療藥物，加之利妥昔單抗價(jià)格昂貴且為自費(fèi)，患者對(duì)此治療抱有極大期望。因此，更加需要重視患者的心理護(hù)理：①治療前應(yīng)向患者介紹用藥前的相關(guān)檢查和準(zhǔn)備、用藥相關(guān)知識(shí)、不良反應(yīng)及處理相關(guān)知識(shí)；②加強(qiáng)溝通，鼓勵(lì)患者傾訴自己內(nèi)心的真實(shí)感受，了解患者的心理需求，給予相應(yīng)的心理護(hù)理；③鼓勵(lì)患者尋求親友的支持，積極配合治療與護(hù)理，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

2.7 健康教育

2.7.1 預(yù)防感染 天皰瘡患者皮損面積大，皮膚屏障被破壞，利妥昔單抗治療后尤其應(yīng)注意預(yù)防感染，換藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格無菌操作，避免去人群密集的場(chǎng)所，避免與感染的人接觸，注意生活衛(wèi)生，多通風(fēng)、勤洗手，保持作息規(guī)律、心情愉快?？诜?fù)方磺胺甲噁唑片0.48 g/d 1～2個(gè)月預(yù)防肺孢子菌肺炎。

2.7.2 用藥指導(dǎo) 出院后患者仍需服用糖皮質(zhì)激素及其他輔助治療藥物，告知患者所用藥物的不良反應(yīng)，指導(dǎo)患者遵醫(yī)囑減量或停藥，避免因自行減量或停藥導(dǎo)致病情加重或復(fù)發(fā)，用藥期間定期監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胸片及骨密度等。

2.7.3 定期監(jiān)測(cè)隨訪 指導(dǎo)患者出院后仍需定期門診復(fù)診，定期評(píng)估病情嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功、抗橋粒芯蛋白抗體水平及B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)等。疾病活動(dòng)期需1～2周門診復(fù)診，維持治療階段，糖皮質(zhì)激素減量期間需2～4周復(fù)診，疾病穩(wěn)定期可3～6個(gè)月復(fù)診。

3 療效觀察

51例患者均完成首次利妥昔單抗輸注，其中3例患者輸注2次，1例患者輸注3次。經(jīng)3個(gè)月隨訪，1例患者因肺孢子菌肺炎在輸注后73天死亡，其余50例患者抗橋粒芯蛋白抗體下降，天皰瘡疾病面積指數(shù)(pemphigus disease area index，PDAI)評(píng)分降低(見表1)，患者皮損較前好轉(zhuǎn)，病情得到有效控制。

表1 50例患者PDAI、抗橋粒芯蛋白1和3抗體用藥前后變化

4 討論

天皰瘡是一種抗原抗體結(jié)合導(dǎo)致的大皰性皮膚病，嚴(yán)重者危及患者生命，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素是治療天皰瘡的主要手段。部分難治性天皰瘡患者對(duì)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑療效欠佳。利妥昔單抗是一代抗CD20單抗，以B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原為靶點(diǎn)，從而導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞的清除[3]。研究顯示，利妥昔單抗在天皰瘡的治療中取得了較好的療效，已成為中重度天皰瘡患者及糖皮質(zhì)激素減量困難患者的一線治療[4]。雖然目前治療方案以淋巴瘤方案和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方案為主，但低劑量(500 mg，間隔兩周，連用2次)利妥昔單抗治療天皰瘡也顯示具有較好的耐受性和輔助治療作用，有助于降低疾病的嚴(yán)重程度以及糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的劑量[5]。

利妥昔單抗為人鼠嵌合抗體，對(duì)B淋巴細(xì)胞的作用無選擇性，使用后患者可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為輸注反應(yīng)和感染[6]。輸注反應(yīng)通常發(fā)生在首次輸注后1～2 h，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)或發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、血壓降低或升高等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)支氣管痙攣、喉頭水腫、急性呼吸窘迫綜合征等不良反應(yīng)[7]。可能與利妥昔單抗輸注后腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素和干擾素γ等炎性因子釋放有關(guān)[8]。用藥前使用抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)處理以及控制輸液速度可降低急性輸注反應(yīng)[9,10]。目前報(bào)道的不良反應(yīng)主要發(fā)生在首次輸注時(shí)，發(fā)生在第三次輸注時(shí)少見，應(yīng)引起臨床注意?；颊?為本科室第一例輸注利妥昔單抗患者，輸注前予地塞米松5 mg靜脈注射，未使用抗組胺藥物，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)可能與未充分進(jìn)行預(yù)處理有關(guān)。

本組患者全部采用低劑量靜脈滴注法進(jìn)行利妥昔單抗給藥，患者耐受性較好，不良反應(yīng)少，治療費(fèi)用低，患者的接受程度較高，與常規(guī)滴注法(起始速度50 mL/h，無輸液反應(yīng)，每30 min增加50 mL/h，直至最大速度400 mL/h)相比，整個(gè)給藥過程時(shí)間較長(zhǎng)，患者活動(dòng)受限，長(zhǎng)時(shí)間安置心電監(jiān)護(hù)，患者舒適度下降。劉玉珊等[11]研究結(jié)果顯示，采用快速滴注利妥昔單抗治療淋巴瘤安全可行，且快速滴注并不影響患者遠(yuǎn)期治療效果，值得借鑒?；?1例利妥昔單抗治療天皰瘡經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，我科制定了詳細(xì)的應(yīng)急預(yù)案及護(hù)理措施，臨床醫(yī)護(hù)人員全面掌握利妥昔單抗用藥知識(shí)，及時(shí)識(shí)別用藥發(fā)生的不良反應(yīng)，并給予相應(yīng)處理措施。低劑量利妥昔單抗用于治療天皰瘡安全有效，患者抗橋粒芯蛋白抗體水平明顯降低，病情得到有效控制，生活質(zhì)量明顯改善。