體育領(lǐng)域熱點
——克侖特羅檢測方法研究近況及發(fā)展方向

張建麗

（國家體育總局 體育科學(xué)研究所，北京 100061）

克侖特羅又名雙氯醇胺或“瘦肉精”，屬β2-受體激動劑，為腎上腺素支氣管解痙藥物，雖然其存在旋光異構(gòu)體，即R-（-）-clenbuterol 和S-（+）-clenbuterol（見圖1），但目前市售的克侖特羅均以外消旋體形式存在［1］。作為平喘藥物應(yīng)用于臨床以來，克侖特羅憑借其治療劑量小、作用效果強(qiáng)等特點，在解除支氣管痙攣方面發(fā)揮了不可小覷的作用。然而克侖特羅的蛋白同化作用逐漸被證實后，其在畜牧業(yè)和競技體育領(lǐng)域的濫用現(xiàn)象也日趨嚴(yán)峻。歐洲、美國和包括中國在內(nèi)的一些亞洲國家均禁止在畜牧養(yǎng)殖業(yè)中使用克侖特羅［2］，但在全球范圍內(nèi)，仍不斷有肉食品中存在克侖特羅污染問題的報道［2-5］。用克侖特羅飼喂過的動物，會在其體內(nèi)產(chǎn)生藥物殘留。運動員如果食用這類肉食品，可能會引發(fā)興奮劑尿檢陽性。國際奧委會于1992 年開始已明確將克侖特羅列為禁用物質(zhì)［6］。近年來，運動員興奮劑檢測中克侖特羅陽性事件呈逐年上升趨勢。據(jù)世界反興奮劑機(jī)構(gòu)（WADA）公布的統(tǒng)計結(jié)果，2014 年以來，克侖特羅每年的陽性例數(shù)一直位居當(dāng)年陽性物質(zhì)之首［7-12］。經(jīng)調(diào)查，其中絕大部分陽性案例均與食用被克侖特羅污染的肉食品有關(guān)。如何區(qū)分興奮劑檢測領(lǐng)域食源性和藥源性克侖特羅已成為國際性難題?？藖鎏亓_作為一種具有50多年歷史的藥物，再一次成為體育領(lǐng)域的關(guān)注熱點，其檢測方法也重新引起相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业闹匾?。鑒于克侖特羅在當(dāng)前競技體育的焦點地位，本文主要采用Pubmed、ScienceDirect、中國知網(wǎng)和百度學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫通過關(guān)鍵詞“Clenbuterol”或“克侖特羅”或“克倫特羅”進(jìn)行檢索，查閱和篩選近十年的相關(guān)文獻(xiàn)資料，將該藥物的檢測方法和在體育領(lǐng)域的濫用等研究現(xiàn)狀進(jìn)行全面梳理，并作以綜述，從而為未來體育領(lǐng)域繼續(xù)深入研究該藥物提供數(shù)據(jù)支持。

圖1 克侖特羅異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structures of clenbuterol enantiomers

1 檢測方法

隨著檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物的檢測方法日新月異?？藖鎏亓_的檢測方法發(fā)展至今，見證了分析技術(shù)的主要發(fā)展歷程。目前，克侖特羅的檢測方法主要包括免疫分析法、毛細(xì)管電泳法、液相色譜紫外法、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GC-MC）和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS/MS）等。

1.1 免疫分析法

免疫分析法是利用被測物和標(biāo)記物競爭性結(jié)合某一抗體的特異性反應(yīng)進(jìn)行檢測的分析方法，其優(yōu)點是靈敏、簡便易行、樣品用量少、自動化強(qiáng)等，因此應(yīng)用較廣泛。早在20世紀(jì)90年代初期，克侖特羅的免疫分析法多采用操作簡單但靈敏度相對較低的試紙條分析法。隨著免疫親和層析技術(shù)（也稱免疫色譜技術(shù)）的發(fā)展，研究人員創(chuàng)建了靈敏度更高的克侖特羅免疫分析法。2011年，Zhu等［13］利用標(biāo)記在表面增強(qiáng)拉曼散射納米探針上的抗體，使底物和牛血清偶聯(lián)白蛋白克侖特羅形成結(jié)合物，通過游離克侖特羅和上述結(jié)合物對特異性抗體競爭性結(jié)合而進(jìn)行測定。該方法與傳統(tǒng)免疫方法相比，其線性范圍寬（0.1～100 pg/mL），檢出限較低（0.1 pg/mL）。2017年，Wei等［14］基于表面增強(qiáng)拉曼散射免疫分析法，對經(jīng)過磁場分離富集后的克侖特羅進(jìn)行測定，大大提高了檢測靈敏度，檢出限低于17 fg/mL。隨后又有科研人員使用新型免疫分析材料鼠源抗體，建立了豬尿液中克侖特羅的開放式三明治酶聯(lián)免疫吸附法，檢測范圍可寬達(dá)8～10 000 ng/mL［15］。Huang 等［16］首次報道了采用基于納米磁珠技術(shù)集成磁免疫分離和熒光側(cè)流免疫層析的方法測定豬尿液中的克侖特羅，該法省去了傳統(tǒng)磁免疫分離的洗脫步驟，同時克服了以往熒光側(cè)流免疫層析法明顯的基質(zhì)效應(yīng)，從而顯著提高了生物樣品免疫分析法的效率和靈敏度。同年，Chen等［17］創(chuàng)新性地研制了可以同時定性定量測定克侖特羅的集成免疫分析法，特別適用于食品安全領(lǐng)域的大樣品量篩查工作，該法在大型體育賽事運動員食肉安全監(jiān)控方面不失為一種簡便、快速的初篩方法。

1.2 毛細(xì)管電泳法

毛細(xì)管電泳分析法是以彈性石英毛細(xì)管為分離通道，高壓直流電場為驅(qū)動力，依據(jù)樣品中各組分之間淌度和分配行為上的差異而實現(xiàn)分離的分析方法，具有快速、高效、微量和經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點，但因電滲現(xiàn)象導(dǎo)致其分離重現(xiàn)性較差［18］。毛細(xì)管電泳法除了應(yīng)用于克侖特羅外消旋體的分析外，還可對其對映異構(gòu)體進(jìn)行手性拆分。

毛細(xì)管電泳法在對映體的手性拆分上發(fā)揮著重要作用。近年來，克侖特羅的手性拆分在興奮劑檢測領(lǐng)域成為研究熱點，其在區(qū)分運動員食源性和藥源性來源問題上可成為重要線索。早在1993年就有研究團(tuán)隊使用毛細(xì)管電泳技術(shù)對克侖特羅進(jìn)行手性拆分［19］，該團(tuán)隊分別采用來自3 個品牌的毛細(xì)管電泳儀，以羥丙基β-環(huán)糊精為手性選擇劑，隨機(jī)對市售7 個公司的克侖特羅進(jìn)行手性拆分和測定。結(jié)果顯示，來自7 家公司的克侖特羅對映異構(gòu)體峰面積比值為0.974±0.2～1.004±0.5，均為外消旋體。毛細(xì)管電泳手性分離技術(shù)中最關(guān)鍵的技術(shù)環(huán)節(jié)是手性選擇劑的選擇。環(huán)糊精及其衍生物是應(yīng)用非常廣泛的一類手性選擇劑，不少科研人員使用β-環(huán)糊精衍生物作為手性選擇劑對克侖特羅的手性異構(gòu)體進(jìn)行分離研究［20-22］，實現(xiàn)基線分離。近年來，不斷有新型手性選擇劑應(yīng)用于克侖特羅的手性分離，包括克拉霉素［23］、乳糖酸衍生物［24］、胃蛋白酶［25］等。這些新型手性選擇劑的發(fā)現(xiàn)，為毛細(xì)管電泳手性分離技術(shù)開拓了新的發(fā)展空間。

毛細(xì)管電泳技術(shù)既可手性拆分對映異構(gòu)體，還可測定其外消旋體。鄧光輝［26］等采用毛細(xì)管電泳電化學(xué)法對豬肉中克侖特羅進(jìn)行了檢測研究，通過使用膠束電泳體系，以鉑圓盤為工作電極，確定線性范圍為2.0～400 μg/L。克侖特羅常用的檢測基質(zhì)除肉食品外，還有尿液。齊云龍［27］建立了膠束毛細(xì)管電泳二極管陣列法快速檢測尿液中克侖特羅，方法檢出限低于0.2 μg/mL，回收率高于97%。為了進(jìn)一步提高檢測靈敏度，相關(guān)研究人員基于移動反應(yīng)邊界原理在線富集尿液中克侖特羅，經(jīng)毛細(xì)管電泳技術(shù)進(jìn)行檢測后，方法的靈敏度顯著提高，檢出限可達(dá)0.26 ng/mL，線性范圍可達(dá)0.003 ～10.0 μg/mL［28］。

1.3 液相色譜紫外法

液相色譜法，顧名思義就是以液體為流動相載體的色譜分析法。而液相色譜中紫外檢測器又是最常見的檢測器，因此液相色譜紫外法成為分析領(lǐng)域適用范圍最廣的液相分離分析技術(shù)。紫外檢測器是基于被測物分子的紫外吸收原理設(shè)計，發(fā)展至今已經(jīng)很難在硬件技術(shù)上進(jìn)一步對檢測靈敏度有所突破。該法更適用于常量樣品的定量檢測，對于痕量樣品檢測，研究人員更關(guān)注前處理環(huán)節(jié)的改進(jìn)。2011年，Liu 等［29］聯(lián)合使用固相萃取和分散液液微萃取技術(shù)對豬肌肉組織中克侖特羅進(jìn)行純化富集后，采用液相色譜紫外法檢測克侖特羅可以顯著提高選擇性和靈敏度，其檢出限低至0.07 μg/kg，線性范圍為0.19～192 μg/kg。2016 年，Qiu 等［30］又開發(fā)了一種適用于復(fù)雜基質(zhì)樣本的新型前處理方法，其核心技術(shù)是采用帶有納米孔的分子印跡聚合物固化膜，聯(lián)合液相色譜紫外法檢測豬肉中克侖特羅，檢出限可達(dá)0.15 μg/L，線性范圍為100～1 000 μg/L。近期，研究人員發(fā)明了一種聚合離子液體膠印氧化石墨烯微型化吸尖的固相前處理方法，并聯(lián)合使用液相色譜紫外法對豬尿液中的克侖特羅進(jìn)行方法學(xué)研究，方法呈現(xiàn)出色的選擇性，靈敏度和線性范圍也完全滿足畜牧業(yè)中濫用藥物的監(jiān)控要求［31］。

1.4 氣相色譜- 質(zhì)譜法（GC- MS）

GC-MS 是集氣相色譜的優(yōu)良分離性和質(zhì)譜的準(zhǔn)確鑒定功能為一體的分離分析技術(shù)?？藖鎏亓_在人和動物體內(nèi)分布于體液和組織中，出于興奮劑檢測目的的體液樣本更傾向于選擇尿液和唾液這種非侵入性獲取的體液樣本。采用GC-MS 檢測克侖特羅是興奮劑檢測領(lǐng)域最常用的方法。González-Antu?a 等［32］采用微量同位素標(biāo)記結(jié)合去卷積技術(shù)，可有效去除基質(zhì)干擾，提高靈敏度，對人尿液中克侖特羅的檢出限可達(dá)0.050 ng/g。Yang 等［33］分別使用GC-MS、氣相色譜-三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜（GCMS/MS）和氣相色譜-高分辨質(zhì)譜（GC-HRMS）3 種方法對相同前處理后人尿中克侖特羅的測定情況進(jìn)行比較研究，結(jié)果表明：3種方法的檢出限分別為2、0.03、0.06 ng/mL，其中以GC-MS/MS法對于尿液中克侖特羅的檢測更為理想。另外，唾液作為一種更易獲得的體液也為科學(xué)家們提供了一種替代尿液的樣本形式。Liu等［34］采用自主研發(fā)的石英纖維涂層固相微萃取聯(lián)合衍生化技術(shù)，對人唾液中克侖特羅進(jìn)行了GC-MS測定，檢出限可達(dá)0.2 ng/mL，為興奮劑檢測提供了新的替代樣本類型。近年來，運動員誤食被克侖特羅污染的肉食品事件層出不窮，因此，肉食品中克侖特羅的檢測情況［35-39］及代謝組學(xué)［40］也是體育領(lǐng)域的關(guān)注重點。質(zhì)譜檢測存在的基質(zhì)效應(yīng)會對檢測結(jié)果產(chǎn)生一定影響。有研究對GCMS法檢測豬可食性組織和豬尿中克侖特羅的基質(zhì)效應(yīng)［41-42］進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示采用GC-MS法測定生物樣本時，應(yīng)選擇與被測樣本相同或相近的基質(zhì)做校正曲線。

1.5 液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法（LC- MS/MS）

在液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）聯(lián)用技術(shù)推廣前，興奮劑檢測領(lǐng)域普遍采用GC-MS 法檢測克侖特羅，而GC-MS 法的前處理相對復(fù)雜，需要引入衍生化步驟，不僅延長了檢測周期，還會對檢測靈敏度造成一定影響。21 世紀(jì)初期，LC-MS 聯(lián)用技術(shù)得到快速發(fā)展，越來越多的研究者開始使用該技術(shù)對克侖特羅的檢測展開研究。在LC-MS 技術(shù)中，LC-MS/MS 憑借其高選擇性、高靈敏性、高定量準(zhǔn)確性以及高性價比等特點，在克侖特羅的檢測方面得到廣泛應(yīng)用，測定樣本基質(zhì)也趨于多樣化，主要包括肉食品［43-56］、牛奶或奶粉［46，57-58］、尿液［47，59-61］、糞便［62-63］、毛發(fā)［64-65］和干血點［66］等，這些基質(zhì)的樣本均與體育領(lǐng)域的興奮劑檢測相關(guān)。

目前，尿液檢測仍是運動員興奮劑檢測的主要樣本來源。Nicoli 等［60］采用液液提取后超高壓液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法可實現(xiàn)尿液中克侖特羅的痕量分析，檢出限可達(dá)5 pg/mL，該方法能夠檢出誤服誤用引起的低濃度興奮劑尿檢陽性。2015 年，研究人員使用在線固相萃取/LC-MS/MS 全自動分析法對豬尿液中16 種β2-受體激動劑進(jìn)行定性定量研究，其中克侖特羅的檢出限可達(dá)0.01 μg/L，線性范圍為0.01～50 μg/L［67］，方法自動化強(qiáng)、靈敏度高、線性范圍寬，對興奮劑檢測具有借鑒作用。近年來，食源性克侖特羅對運動員造成的興奮劑誤服誤用風(fēng)險愈演愈烈，主要涉及的風(fēng)險食物是動物來源的肉食品及奶制品等。Chen 等［57］使用同位素內(nèi)標(biāo)和HLB 固相萃取技術(shù)聯(lián)合LC-MS/MS 對牛奶中克侖特羅進(jìn)行檢測研究，當(dāng)取樣量為10 g 時，克侖特羅的檢出限為0.058 4 ng/g。2015 年，來自中國的科研團(tuán)隊建立了一種新型的分子印跡聚合物提取法對豬組織中克侖特羅進(jìn)行純化，LC-MS/MS 進(jìn)行檢測的分析方法。此前處理方法采用的印跡聚合物合成微球較非印跡微球的提取效率提高了2.7～3.4 倍，配合使用LC-MS/MS 技術(shù)，方法檢出限僅為0.01 ng/g，定量下限為0.03 ng/g［56］，可以很好的監(jiān)測肉食品中克侖特羅的殘留情況。動物肝臟中克侖特羅的殘留問題一直以來都相對較為嚴(yán)重，因此王智等［68］采用無需活化、淋洗、洗脫等程序的新型PRiME HLB 固相萃取技術(shù)聯(lián)合LC-MS/MS 對牛肝中的克侖特羅開展了研究，方法簡便快捷，檢出限為0.16 μg/kg。毛發(fā)中克侖特羅的檢測方法也是一項重要的研究內(nèi)容，其可從另一角度分析克侖特羅的濫用情況。Duvivier 等［65］建立了牛毛發(fā)中超痕量克侖特羅的LC-MS/MS 檢測方法，由于LC-MS/MS 的高靈敏和低樣品需求量，使得該方法能夠跟蹤以1 cm 為單位長度的縱向毛發(fā)中克侖特羅的殘留曲線，從而為農(nóng)業(yè)法醫(yī)學(xué)提供可追溯性評價依據(jù)。在接下來的幾年里，又陸續(xù)有科研團(tuán)隊采用LC-MS/MS 法研究建立不同肌肉組織和肉食品中克侖特羅的測定方法，檢出限在0.008～0.5 μg/kg 范圍內(nèi)，均可以滿足肉食品中克侖特羅的殘留監(jiān)控要求［43-55］。干血點作為新型興奮劑檢測方式，近年來得到逐步發(fā)展。由于其具有采血量小，創(chuàng)傷小，樣品易于運輸和保存等優(yōu)點，目前已經(jīng)在包括我國在內(nèi)的一些檢測技術(shù)領(lǐng)先的國家中用于常規(guī)檢測。Solheim 等［66］采用經(jīng)典LC-MS/MS 對干血點中克侖特羅進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單劑量口服80 μg 克侖特羅后，干血點樣本可以有效監(jiān)測至服藥后3 d，且樣本在室溫、避光及干燥劑條件下可穩(wěn)定保存365 d，未來有望成為傳統(tǒng)尿液檢測的替代方法。LC-MS/MS 法因此還會繼續(xù)成為興奮劑檢測領(lǐng)域中克侖特羅的首選分析方法。

2 體育領(lǐng)域濫用情況及應(yīng)對方法

克侖特羅在WADA 每年更新的禁用物質(zhì)清單中［69］，被明確列為賽內(nèi)、賽外均禁用的蛋白同化制劑。在競技體育領(lǐng)域，克侖特羅的興奮劑陽性存在兩種可能，一種是故意使用興奮劑，即運動員直接將克侖特羅制劑攝入體內(nèi)［33］；另一種可能是誤服誤用，即食用了被克侖特羅污染的肉食品［70-74］。

中國和歐美很多國家均禁止在畜牧業(yè)中使用克侖特羅［2］。盡管如此，克侖特羅肉食品污染問題仍層出不窮［2-5］。我國近年來全國肉食品市場調(diào)查結(jié)果令人擔(dān)憂，牛、羊、豬肉中的克侖特羅殘留情況依然嚴(yán)峻，并且牛、羊肉陽性率高于豬肉。正因如此，近年來運動員興奮劑檢測中克侖特羅的陽性率一直居高不下。不僅我國存在這樣的問題，很多其他國家也存在類似情況。從WADA 公布的歷年檢測結(jié)果數(shù)據(jù)也可知悉，WADA 認(rèn)可的全球所有實驗室報告中克侖特羅陽性的例數(shù)也在逐年增加，并在近幾年維持在一個較高水平。表1列出了2012年以來WADA 在全球范圍內(nèi)認(rèn)可的實驗室報告的克侖特羅陽性數(shù)據(jù)（截至2021 年11 月，WADA 統(tǒng)計數(shù)據(jù)更新至2019 年），結(jié)果顯示，克侖特羅已連續(xù)多年成為當(dāng)年陽性例數(shù)最多的興奮劑。在陽性調(diào)查過程中發(fā)現(xiàn)，運動員聲稱自己誤服誤用而引發(fā)興奮劑陽性事件層出疊見。但如何從興奮劑檢測角度，客觀、科學(xué)的區(qū)分誤服誤用和故意使用，已成為興奮劑檢測領(lǐng)域亟待解決的又一現(xiàn)實棘手問題。

表1 2012～2019年WADA在全球范圍內(nèi)認(rèn)可的實驗室報告的克侖特羅陽性數(shù)據(jù)Table 1 Clenbuterol identified by WADA accredited laboratories in ADAMS from 2012 to 2019

在克侖特羅陽性事件不斷攀升的過程中，WADA 作為全球興奮劑檢測機(jī)構(gòu)的最高管理機(jī)構(gòu)，曾分別在2011 年和2017 年先后發(fā)表兩次官方聲明。WADA 在第一次聲明中表示：克侖特羅檢出即為陽性，不受濃度限制；同時強(qiáng)調(diào)，在特定環(huán)境下有可能由于肉食品污染而導(dǎo)致克侖特羅陽性，但要視具體情況考慮多方面因素而定。WADA 的二次聲明表示：盡管興奮劑檢測技術(shù)日益完善，針對近年來發(fā)生的大量誤食克侖特羅污染的肉食品而造成的興奮劑陽性事件，目前仍不能實現(xiàn)完全通過檢測技術(shù)來區(qū)分克侖特羅的來源。上述聲明足以體現(xiàn)WADA 對于克侖特羅問題的重視和擔(dān)憂，也為興奮劑檢測技術(shù)的研究人員指明了研究方向。

早在2013年，就有科研團(tuán)隊提出了通過測定尿液中克侖特羅兩種對映異構(gòu)體的比例來區(qū)分藥源性和食源性攝入克侖特羅的可能性［75］。以上觀點的理論依據(jù)是，由于對映異構(gòu)體空間結(jié)構(gòu)存在差異，其在體內(nèi)表現(xiàn)出不同的藥理活性和代謝特點。左旋克侖特羅（即R型）有β2-受體激動活性，右旋克侖特羅（即S型）無β2受體激動活性。通常，克侖特羅制劑以外消旋體形式存在，但兩種異構(gòu)體在生物體內(nèi)各個組織器官的代謝分布以及排泄情況可能不同，因此，兩種異構(gòu)體在組織中殘留和尿液中代謝的比例可能存在差異。在上述觀點和理論的基礎(chǔ)上，筆者主要參與的項目對其展開了進(jìn)一步研究。首先用外消旋體克侖特羅飼喂生豬，于停藥后1、2、3 d 內(nèi)各屠宰一頭生豬并測定其肌肉組織中R、S構(gòu)型比值（0.7 左右）作為食源性克侖特羅受試食材。再對26 位中國健康受試者（男女各半）分別進(jìn)行食源性和藥源性克侖特羅受試研究，分析其尿液中R、S構(gòu)型的比例差異。等量攝入不同來源5 μg克侖特羅后，食源性攝入時R、S比值＜0.9；藥源性攝入時R、S比值＞0.9，建議中國人群以R、S比值0.9 作為判定臨界點［76］。項目前瞻性的研究成果為解決藥源和食源克侖特羅的區(qū)分問題奠定了基礎(chǔ)，針對中國健康人群從食源中的豬肉來源角度給出了判定參考。但不同種類肉食品（比如牛肉、羊肉等）以及不同人種等因素是否會對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響，還有待于繼續(xù)深入研究。

3 結(jié)論與展望

克侖特羅對呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、肌肉組織、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、唐氏綜合征等均有相應(yīng)的治療作用，其作為一個具有50 多年歷史的藥物，憑借吸收快、療效顯著、治療量使用毒副作用小等特點，在臨床治療上曾做出過卓越貢獻(xiàn)。隨著檢測技術(shù)的突飛猛進(jìn)，克侖特羅的檢測方法也經(jīng)歷了免疫法、毛細(xì)管電泳法、液相色譜紫外法、GC-MS 以及LC-MS/MS 等不同發(fā)展階段。目前，該藥物的黃金檢測方法為LC-MS/MS。

由于克侖特羅同時又具有蛋白同化作用，各國相關(guān)管理部門也已制定法規(guī)禁止其非法使用，但其在全球畜牧業(yè)和體育領(lǐng)域的濫用現(xiàn)象仍屢禁不止。目前，運動員食源和藥源攝入克侖特羅的處罰標(biāo)準(zhǔn)不同，正因如此，如何在興奮劑檢測層面區(qū)分運動員食源或藥源性引入克侖特羅已成為近年來競技體育領(lǐng)域又一熱議難題，至今仍無法完美破解。2017年10月，中國反興奮劑中心在京舉辦了食品殘留物中興奮劑檢測與分析國際研討會，專題討論包括克侖特羅在內(nèi)的食源性興奮劑問題，期望同各國專家攜手共同解決這一世界性難題。攻關(guān)食源性克侖特羅相關(guān)課題任重道遠(yuǎn)，這將是體育科學(xué)領(lǐng)域未來的重點研究方向之一。