STEMI直接PCI術(shù)后合并超常射血分?jǐn)?shù)患者LVEF臨界值及其可能機(jī)制初探

郝瀟，趙美，李樹仁

本研究價(jià)值：

本研究證實(shí)了急性ST段抬高型心肌梗死合并射血分?jǐn)?shù)保留患者中超常射血分?jǐn)?shù)人群的存在，在國內(nèi)首次提出超常射血分?jǐn)?shù)的概念，并探討了其可能機(jī)制，為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭提供了一定研究基礎(chǔ)。

本研究局限性：

（1）本研究為單中心研究，存在一定的地域局限性；（2）本研究對(duì)象為急性ST段抬高型心肌梗死接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的患者，不能代表整個(gè)群體，仍需進(jìn)一步納入更多樣本人群及其他病因患者。

左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）是臨床常用的評(píng)估左心室收縮功能的指標(biāo)，但在射血分?jǐn)?shù)保留（＞50%）的患者中LVEF與存活率之間的關(guān)系仍未明確。以往研究關(guān)注點(diǎn)大多在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，其結(jié)果均顯示LVEF與心力衰竭患者的生存率呈負(fù)相關(guān)［1-5］。既往對(duì)HFrEF和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的長期預(yù)后研究顯示，兩者長期死亡率無顯著差異［6］。因此在LVEF≥50%的人群中可能仍存在一種臨床表型，即合并超常射血分?jǐn)?shù)人群，影響HFpEF患者的臨床預(yù)后。本文通過分析急性心肌梗死患者接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutanneous coronary intervention，PCI） 術(shù) 后 LVEF＞50% 人 群 中LVEF與院內(nèi)死亡的相關(guān)性，探索心肌梗死后超常射血分?jǐn)?shù)患者的LVEF臨界值及其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年11月至2018年6月在河北省人民醫(yī)院行直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者375例，排除射血分?jǐn)?shù)＜50%的患者101例、數(shù)據(jù)資料不全2例，最終272例患者納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病至就診在12 h內(nèi)，行急診冠狀動(dòng)脈造影，并行直接PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未行直接PCI治療；（2）已在院前溶栓；（3）臨床資料不完整。本研究為回顧性研究，患者均在直接PCI前簽署知情同意書。本研究已通過河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（倫理審查編號(hào)：202198）。

1.2 直接PCI 直接PCI由經(jīng)驗(yàn)豐富具有介入手術(shù)資質(zhì)的醫(yī)師完成，根據(jù)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］推薦，術(shù)前給予患者雙聯(lián)抗血小板治療負(fù)荷劑量：頓服阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg；術(shù)前抗凝：靜脈注射普通肝素3 000 U。術(shù)中抗凝：根據(jù)患者體質(zhì)量以70～100 U/kg補(bǔ)充肝素，或根據(jù)患者綜合情況若聯(lián)合應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，維持活化凝血時(shí)間（activated coagulation time，ACT）在250～300 s。術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療：阿司匹林（100 mg、1次/d）+氯吡格雷（75 mg、1次/d）或替格瑞洛（90 mg、2次/d）維持。術(shù)后均轉(zhuǎn)入冠心病重癥監(jiān)護(hù)病房，且根據(jù)《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期非口服抗凝藥物臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》［8］進(jìn)行二級(jí)預(yù)防治療。

1.3 資料收集 患者均在直接PCI術(shù)后入住河北省人民醫(yī)院心血管監(jiān)護(hù)病房（CCU），收集患者基線資料〔性別、吸煙史（連續(xù)或累積吸煙時(shí)間＞6個(gè)月）、飲酒史（飲酒時(shí)間＞5年，折合酒精量＞200 g/周，或2周內(nèi)有酗酒史）、心血管疾病家族史、1個(gè)月內(nèi)心絞痛發(fā)作史、糖尿病史、高血壓史、腦卒中史、陳舊性心肌梗死病史、年齡、體質(zhì)指數(shù)、脈率、平均動(dòng)脈壓〕、胸痛時(shí)間節(jié)點(diǎn)（發(fā)病至首次醫(yī)療接觸時(shí)間、發(fā)病至首次抗血小板時(shí)間、發(fā)病至首次抗凝時(shí)間、發(fā)病至球囊時(shí)間、門-球時(shí)間）、術(shù)中資料〔雙抗負(fù)荷劑量替格瑞洛應(yīng)用、病變血管內(nèi)徑、病變長度、心臟外科與介入治療狹窄冠脈研究（SYNTAX）積分、術(shù)前血流、側(cè)支循環(huán)、同期處理非罪犯血管（non-Infarct related artery，NIRA）、血栓抽吸、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）應(yīng)用、抗凝用藥、術(shù)后血流、術(shù)中替羅非班及普佑克應(yīng)用〕、梗死部位（前壁、下壁、后壁、側(cè)壁、右心室）術(shù)前用藥情況〔β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（reninangiotensin-aldosterone system inhibitor，RASI）、 他 汀類〕及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)、鉀離子、尿素氮、肌酐、隨機(jī)血糖、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶〕。所有患者在急診室首次醫(yī)療接觸后，急查血液分析（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)）和急診生化（鉀離子、尿素氮、肌酐、隨機(jī)血糖、eGFR），并在術(shù)后24 h內(nèi)空腹化驗(yàn)血脂水平（總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白）。

患者均在直接PCI術(shù)后24 h內(nèi)完善經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查。采用飛利浦EPIQ7超聲診斷儀檢查，超聲探頭為S5-1型，頻率3.0～5.0 MHz，掃描速度50～100 mm/s。取胸骨旁左心室長軸切面，M型取樣線置于左心室腱索水平，見心室波群后記錄心功能及心臟形態(tài)指標(biāo)，包括左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、LVEF。從心尖四腔切面獲取左房室血流頻譜，記錄舒張?jiān)缙谧畲罅魉伲‥峰）、舒張晚期最大流速（A峰）；于胸骨旁長軸切面，收縮末期，二維超聲條件下取樣線垂直于主動(dòng)脈根部長軸，測量主動(dòng)脈后壁至心房后壁內(nèi)膜之間的距離，即為左心房前后徑；采取心尖四腔心切面，于舒張末期測量右心室側(cè)壁心內(nèi)膜面至室間隔右心室中部最寬處的水平距離，即為右心室左右徑；測量收縮末期自房間隔中部的右心房心內(nèi)膜面至右心房右側(cè)緣之間的距離，即為右心房左右徑；以上指標(biāo)均取3個(gè)心動(dòng)周期平均值。將患者依據(jù)LVEF最佳臨界值分為LVEF＞臨界值組和LVEF＜臨界值組，并比較兩組臨床指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。采用單因素Logistic回歸分析探討LVEF與急性ST段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)死亡的相關(guān)性；繪制LVEF預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)死亡的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計(jì)算ROC曲線下面積、最佳臨界值、靈敏度和特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LVEF預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)死亡的價(jià)值及分組 單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，LVEF與急性ST段抬高型心肌梗死患者住院死亡相關(guān)〔OR=1.350，95%CI（1.078，1.691），P=0.009〕。LVEF預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)死亡的ROC曲線下面積為 0.846〔95%CI（0.628，1.000），P=0.018〕，最大約登指數(shù)為0.701，LVEF最佳臨界值為67.5%，其預(yù)測院內(nèi)死亡的靈敏度為75.0%，特異度為95.1%，見圖1。依據(jù)LVEF最佳臨界值分為LVEF＞臨界值組（n=16）和LVEF＜臨界值組（n=256）。LVEF＞臨界值組院內(nèi)死亡率〔18.8%（3/16）〕高于LVEF＜臨界值組〔0.4%（1/256）〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.506，P＜0.001）。兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=36.526，P＜0.001），見圖2。

圖1 LVEF預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)死亡的ROC曲線Figure 1 ROC analysis of LVEF predicting in-hospital death in STEMI patients after primary PCI

圖2 LVEF＞臨界值組與LVEF＜臨界值組急性ST段抬高型心肌梗死患者生存曲線分析Figure 2 Kaplan-Meier curves of STEMI patients with LVEF＞67.5%and＜67.5% in STEMI patients after primary PCI

2.2 兩組患者基線資料比較 兩組患者吸煙史、飲酒史、心血管疾病家族史、1個(gè)月內(nèi)心絞痛發(fā)作史、糖尿病史、高血壓史、腦卒中史、陳舊性心肌梗死病史、年齡、體質(zhì)指數(shù)、平均動(dòng)脈壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LVEF＞臨界值組女性比例高于LVEF＜臨界值組、脈率低于LVEF＜臨界值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between STEMI patients with LVEF＞67.5% and ＜67.5% after primary PCI

2.3 兩組患者梗死部位及術(shù)前用藥比較 兩組梗死部位、術(shù)前用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者梗死部位及術(shù)前用藥情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of infarct location and medication within 3 months before primary PCI between STEMI patients with LVEF＞67.5% and＜67.5%

2.4 兩組患者直接PCI圍術(shù)期指標(biāo)（含胸痛時(shí)間節(jié)點(diǎn)和術(shù)中資料）比較 兩組患者雙抗負(fù)荷劑量替格瑞洛應(yīng)用、病變血管內(nèi)徑、病變長度、SYNTAX積分、發(fā)病至首次醫(yī)療接觸時(shí)間、發(fā)病至首次抗血小板時(shí)間、發(fā)病至首次抗凝時(shí)間、發(fā)病至球囊擴(kuò)張時(shí)間、門-球時(shí)間、術(shù)前血流、側(cè)支循環(huán)、同期處理NIRA、血栓抽吸應(yīng)用、抗凝應(yīng)用、術(shù)中替羅非班及普佑克應(yīng)用情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LVEF＞臨界值組IABP應(yīng)用比例高于LVEF＜臨界值組、術(shù)后血流2～3級(jí)比例低于LVEF＜臨界值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.5 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)、鉀離子、尿素氮、肌酐、隨機(jī)血糖、eGFR、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白、肌酸激酶、CKMB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.6 兩組患者超聲指標(biāo)比較 兩組患者左心房前后徑、右心房左右徑、右心室左右徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、E峰、A峰比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LVEF＞臨界值組左心室收縮末期內(nèi)徑小于LVEF＜臨界值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表5。

表5 兩組患者超聲指標(biāo)比較Table 5 Comparison of transthoracic echocardiographic indices between STEMI patients with LVEF＞67.5% and＜67.5%

3 討論

經(jīng)胸超聲因其無創(chuàng)和快捷，廣泛應(yīng)用于臨床。超聲測量的LVEF也被廣泛應(yīng)用于輔助臨床決策。國外WEHNER等［9］觀察了203 135例患者的403 977份心臟彩超報(bào)告，發(fā)現(xiàn)LVEF在60%～65%之間的患者死亡率最低，而高于和低于此區(qū)間的患者死亡率增高，同時(shí)該結(jié)論在另外的獨(dú)立樣本中得到驗(yàn)證，提示LVEF與死亡率之間存在著U型曲線。

急性ST段抬高型心肌梗死可引起心肌細(xì)胞和組織破壞，影響心臟功能。已有研究發(fā)現(xiàn)在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，LVEF降低至＜50%可顯著增加死亡率［10］。LVEF＞50%或55%被定義為左心室射血分?jǐn)?shù)保留。在射血分?jǐn)?shù)保留的患者中，越來越多的數(shù)據(jù)顯示LVEF較高的人群死亡率顯著升高［9，11］。

在MESA研究中，研究者觀察到心力衰竭事件與LVEF相關(guān)性的HR拐點(diǎn)為60%［12］。在GRACE注冊(cè)研究中，LVEF＞65%的女性急性冠脈綜合征患者出現(xiàn)心臟驟停、心室顫動(dòng)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高［13］。在慢性心力衰竭和急性心衰中，仍可見LVEF與未校正死亡率相關(guān)性的 U 型曲線［6，14］。PAONESSA 等［15］觀察到LVEF＞70%的ICU住院患者28 d死亡率顯著升高。結(jié)合以往研究，發(fā)現(xiàn)LVEF與死亡率之間相關(guān)性的拐點(diǎn)在65%～70%。本研究進(jìn)一步探索了急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術(shù)后LVEF與住院死亡率的相關(guān)性，獲得了LVEF與院內(nèi)死亡相關(guān)性的臨界值，即在急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術(shù)后LVEF＞67.5%的患者，死亡率顯著增高。此類患者，可以暫時(shí)定義為超常射血分?jǐn)?shù)。

盡管已有部分研究觀察到LVEF與死亡率之間的拐點(diǎn)，但其發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚不明確。MAREDZIAK等［16］觀察了1 367例（其中有352例女性）患者，均進(jìn)行心電門控心臟PET檢查，發(fā)現(xiàn)女性出現(xiàn)超常射血分?jǐn)?shù)較男性更為常見，該研究中位隨訪時(shí)間為5.6年，發(fā)現(xiàn)超常射血分?jǐn)?shù)女性更易出現(xiàn)心血管事件，而男性人群發(fā)生率較低，且超常射血分?jǐn)?shù)的女性患者藥物負(fù)荷試驗(yàn)后會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少和心率儲(chǔ)備減低；即女性患者冠脈微循環(huán)障礙和交感神經(jīng)張力增加可能是LVEF超常狀態(tài)的始發(fā)或者促進(jìn)因素。一項(xiàng)來自CONFIRM注冊(cè)研究的數(shù)據(jù)分析［17］顯示，在2 075例女性患者中，高LVEF組（＞65%）6年隨訪死亡率顯著高于正常LVEF組（55%～65%）；高射血分?jǐn)?shù)的女性患者通常交感神經(jīng)張力過高，且高射血分?jǐn)?shù)組女性和男性均較射血分?jǐn)?shù)正常組年齡平均高5歲和3.4歲。女性LVEF較男性有更強(qiáng)的年齡依賴性增長［18-19］。但眾所周知，女性預(yù)期壽命較男性長，同時(shí)在CONFIRM注冊(cè)研究全因死亡率的Cox回歸模型中年齡和LVEF之間無顯著交互作用，這提示年齡增加不能完全解釋LVEF的增長以及與性別的相關(guān)性［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，在LVEF＞臨界值組女性比例顯著高于LVEF＜臨界值組，但本研究與MONIKA等不相符的是，LVEF＞臨界值組心室率顯著低于LVEF＜臨界值組，這可能與本研究樣本量不足以及未進(jìn)行性別亞組分析有關(guān)；同時(shí)在心肌梗死超急性期和急性期，交感神經(jīng)激活，交感張力增加，短期內(nèi)可能有一定獲益，但交感神經(jīng)與超常射血分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系仍有待探索。與MAREDZIAK等［16］研究相似的是，本研究中觀察到直接PCI術(shù)后超常射血分?jǐn)?shù)組罪犯血管血流2～3級(jí)比例顯著低于對(duì)照組，提示心肌灌注可能與LVEF過高有關(guān)。LVEF過高可引起左心室心肌舒張受限，冠脈微循環(huán)阻力增加。因此尚不能明確LVEF過高與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙兩者的因果關(guān)系。

研究表明，老年患者主動(dòng)脈僵硬度增加和后負(fù)荷增強(qiáng)導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肥大可能解釋LVEF與年齡之間的關(guān)系［21］。此外，在尸檢分析中觀察到老年男性的漸進(jìn)性心肌細(xì)胞損失，而女性則沒有，這可能解釋了左心室功能的性別差異［22］。研究認(rèn)為老年男性睪酮水平降低和活動(dòng)量減少是上述發(fā)現(xiàn)的原因［23］。

在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，因壁冠狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞壞死，可能嚴(yán)重影響心功能［24-25］。因此，仍需進(jìn)一步研究觀察急性心肌梗死是否行直接PCI或溶栓治療，導(dǎo)致超常射血分?jǐn)?shù)；同時(shí)仍需進(jìn)一步明確在超常射血分?jǐn)?shù)且冠狀動(dòng)脈微循環(huán)無顯著障礙的患者中是否會(huì)進(jìn)展出現(xiàn)微循環(huán)障礙，以證實(shí)兩者之間的因果關(guān)系。并探索此類患者的可能預(yù)防和治療措施。

綜上所述，急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術(shù)后射血分?jǐn)?shù)保留的患者院內(nèi)死亡率與LVEF有關(guān)，存在著超常射血分?jǐn)?shù)的亞組人群，其死亡率較射血分?jǐn)?shù)正?；颊吒?，臨界值為67.5%。性別差異和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙可能是出現(xiàn)超常射血分?jǐn)?shù)的促進(jìn)因素。

作者貢獻(xiàn)：郝瀟、李樹仁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；李樹仁進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；郝瀟、趙美進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理及錄入；郝瀟進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文撰寫及修訂。

本文無利益沖突。