美國脊柱患者實效研究試驗腰椎管狹窄癥系統(tǒng)評價

周彥吉，劉長信，劉焰剛，王錫友，安易，苑藝，李多多，于長禾*

在美國，腰椎管狹窄癥（lumbar spinal stenosis，LSS）患病人數(shù)超過20萬人，是導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛和殘疾的主要原因，同時也是65歲以上患者進(jìn)行脊柱手術(shù)的最常見原因［1］。2007年，3.7萬例LSS患者接受椎板切除術(shù)，總計近16.5億美元。美國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，13%～14%的?？崎T診和3%～4%普通門診腰痛患者中可能有椎管狹窄［2］。CHADD等［3］研究提示，60歲以上的美國人中有19%～47%存在椎管狹窄的影像學(xué)證據(jù)。隨著人口老齡化和成像技術(shù)的發(fā)展，LSS的發(fā)病率、患病率持續(xù)增加，高額手術(shù)費用使LSS逐漸成為全球重要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。但是，手術(shù)干預(yù)LSS的長期預(yù)后尚有爭議，且再手術(shù)率高［4］。因此，有必要對前瞻性的手術(shù)療法與非手術(shù)療法干預(yù)LSS的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比研究。

2002年，美國開展了一項近10年的多中心脊柱患者實效研究試驗（Spine Patient Outcomes Research Trial，SPORT），針對腰椎間盤突出癥、LSS、退行性腰椎滑脫提供了有關(guān)手術(shù)是否適合的證據(jù)，比較分析手術(shù)療法和保守治療（非手術(shù)療法）的臨床療效、成本效益、預(yù)后因素［5］。目前，SPORT研究已經(jīng)被Cochrane及國際LSS相關(guān)指南收錄［6-7］。SPORT研究中LSS的臨床系列研究具有國際代表性，因此本研究對其研究方法、結(jié)果等進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為中醫(yī)保守療法干預(yù)LSS的臨床研究提供思路和方法。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020-06-25。檢索詞包括“SPORT”“Spine Patient Outcomes Research Trial”“spinal stenosis” 和“surgical outcomes”等，并根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的不同檢索要求和特征，釆用多種檢索方式確保檢索的系統(tǒng)性，語言限制為英語。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）美國脊柱患者SPORT研究，包括隨機對照試驗和隊列研究；（2）研究對象為LSS患者；（3）干預(yù)措施為手術(shù)療法和非手術(shù)療法。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）評論、綜述等文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取 2名研究人員獨立篩選文獻(xiàn)，若意見不同，則通過討論或第三方仲裁后達(dá)成一致。2名研究者按照提取表獨立提取資料，并在結(jié)束后互相核對結(jié)果，內(nèi)容包括人口學(xué)信息（如人數(shù)、性別、年齡、病程等）、研究類型（隨機對照試驗、隊列研究等）、方法學(xué)要素（隨機、盲法、結(jié)局報告、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)等）、干預(yù)和對照方案（干預(yù)治療方法、治療頻次、治療時間、對照治療方法）、結(jié)局指標(biāo){主要結(jié)局指標(biāo)包括SF-36健康問卷〔SF-36健康問卷軀體疼痛量表（包括SF-36BP）評分和 SF-36健康問卷軀體活動量表（SF-36PF）評分〕和Oswestry殘疾指數(shù)（ODI）；次要結(jié)局指標(biāo)包括成本效益分析、患者自我報告的改善情況、對當(dāng)前癥狀和治療的滿意程度、狹窄指數(shù)、費用（包括直接費用和間接費用）}和預(yù)后因素等，提取資料核對中如遇到不同意見，通過第三方討論達(dá)成一致。

1.4 納入研究的方法學(xué)要素與質(zhì)量評價 SPORT系列研究對隨訪結(jié)果采用兩種分析方法，即意向治療分析（Intention-To-Treat，ITT）和實際治療分析（As-Treated，AT）。ITT是根據(jù)研究對象入組的情況，不管研究對象分配后是否接受治療措施、是否完成治療或違背治療方案，入組的研究對象均要納入結(jié)果分析中。AT是根據(jù)研究對象實際接受的治療措施進(jìn)行分析。隨機對照試驗的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)“偏倚風(fēng)險”評價工具［8］進(jìn)行評價；隊列研究或亞組分析采用紐卡斯?fàn)?渥太華（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）量表［9］進(jìn)行評價，量表總分為9分，＞7分為高質(zhì)量，5～7分為中等質(zhì)量，＜5分為低質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)資料合并，二分類變量用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）及其 95%CI 表示；不同測量方法或不同單位的連續(xù)型變量選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。對于納入研究沒有表格數(shù)字，而僅有圖片示意，則使用Photoshop軟件像素計算得出數(shù)據(jù)；對于缺失數(shù)據(jù)，采用郵件方式聯(lián)系作者，或通過已知數(shù)據(jù)進(jìn)行公式換算。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 共獲得737篇文獻(xiàn)，查重后保留432篇，閱讀題目摘要篩選后保留125篇，閱讀全文后排除109篇，最終納入16篇文獻(xiàn)［4，10-24］，共634例患者。篩選文獻(xiàn)流程圖見圖1。

圖1 篩選文獻(xiàn)流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrieval

2.2 納入研究具體特征 SPORT研究同時采用隨機對照試驗和隊列研究評價手術(shù)療法與非手術(shù)療法干預(yù)LSS的療效。非手術(shù)療法采用的干預(yù)手段包括物理治療、家庭鍛煉指導(dǎo)、非甾體類抗炎藥；手術(shù)療法采用后路減壓椎板切除術(shù)。634例LSS患者中有278例患者參加了隨機對照試驗，356例患者參加了隊列研究；手術(shù)療法394例，非手術(shù)療法240例；平均年齡（63.9±12.5）歲；女254例、男380例；本科及以上學(xué)歷260例，占41.0%，在職人數(shù)216例，占34.1%；合并疾病最多的依次為關(guān)節(jié)疾病52例、高血壓44例、心臟病24例、胃病22例、腸道疾病14例、糖尿病13例、骨質(zhì)疏松10例；病程大于1年者209例，占33.0%。

納入的16項SPORT研究中3項研究［4，11-12］報告了6周、3個月、6個月、1年、2年、4年、8年時，手術(shù)、非手術(shù)療法干預(yù)LSS的療效，以手術(shù)療法與非手術(shù)療法的MD定義治療效果；2項研究［10，13］報告了隨訪2年、4年時，兩種療法的成本效益分析結(jié)果，以質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）、每QALY所需成本定義成本效益。11項研究［14-24］報告了影響隨訪結(jié)果的因素，以SF-36健康問卷評分和ODI定義有效和無效，分析手術(shù)、非手術(shù)療法干預(yù)LSS的預(yù)后因素。納入研究具體特征見表1。

表1 16項研究的具體特征Table 1 Specific characteristics of the 16 included studies

2.3 SPORT研究的方法學(xué)要素與質(zhì)量評價 納入16項研究［4，10-24］中，針對手術(shù)療法與非手術(shù)療法治療LSS的隨機對照試驗，方案中詳細(xì)描述了隨機序列產(chǎn)生與分配隱藏方法，隨機序列由計算機產(chǎn)生，隨機方法采用區(qū)組隨機法，隨機化隱匿采用中心計算機網(wǎng)站隨機化分組系統(tǒng)，對結(jié)局評價者實施了盲法，且不存在隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚，偏倚風(fēng)險（Risk of Bais，ROB）屬于低風(fēng)險；針對手術(shù)療法與非手術(shù)療法治療LSS的隊列研究，方案中明確了暴露組與非暴露組的來源，具有可比性，隨訪充分完整，NOS量表評分為9分。

2.4 SPORT研究的主要研究結(jié)果

2.4.1 SF-36健康問卷評分 WEINSTEIN等［11-12］使用SF-36健康問卷評價4年內(nèi)手術(shù)療法與非手術(shù)療法干預(yù)LSS的療效，在ITT中，手術(shù)療法與非手術(shù)療法在隨訪第2年SF-36BP評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）；在AT中，手術(shù)療法較非手術(shù)療法在隨訪6周、3個月、6個月、1年、2年、4年可改善患者SF-36BP評分和SF-36PF評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。LURIE等［4］使用SF-36健康問卷評分評價了手術(shù)療法和非手術(shù)療法治療LSS患者8年的隨訪結(jié)果，在ITT分析中，兩種干預(yù)方法的SF-36健康問卷評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在AT分析中，不論是SF-36BP評分或是SF-36PF評分，均表明手術(shù)療法優(yōu)于非手術(shù)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。見表2。

2.4.2 ODI WEINSTEIN等［11-12］使用ODI評價了4年內(nèi)手術(shù)療法干預(yù)LSS的療效，ITT分析結(jié)果顯示手術(shù)可以改善患者功能活動，但與非手術(shù)療法比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；AT分析結(jié)果顯示，在隨訪6周、3個月、6個月、1年、2年、4年時手術(shù)療法與非手術(shù)療法ODI比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。LURIE等［4］報道了隨訪8年的手術(shù)療法治療LSS患者的ODI，隨機對照試驗結(jié)果顯示，手術(shù)療法治療LSS患者5年后ODI與非手術(shù)療法比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；隊列研究顯示，手術(shù)療法ODI優(yōu)于非手術(shù)療法，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。見表2。

表2 SPORT實效研究中手術(shù)療法與非手術(shù)療法干預(yù)LSS療效情況〔MD（95%CI）〕Table 2 The effect of surgical therapy and non-surgical therapy intervention on LSS in the SPORT

2.4.3 QALY TOSTESON 等［10，13］使用 QALY 評估了4年內(nèi)手術(shù)療法治療LSS的成本效益，結(jié)果顯示，隨訪第2年，634例LSS患者中，394例（62.2%）接受了手術(shù)治療，其中320例（81.2%）接受了減壓椎板切除術(shù)治療。手術(shù)療法與非手術(shù)療法治療LSS患者可獲益更多RR（95%CI）為0.17（0.12，0.22），每QALY所需的成本為77 600美元〔95%CI （49 600，120 000）美元〕；隨訪第4年手術(shù)療法與非手術(shù)療法治療LSS的RR（95%CI）為2.97（2.87，2.98），每QALY所需的成本為59 400美元〔95%CI（37 059，125 126）美元〕。接受手術(shù)療法治療LSS患者的QALY成本從第2年的77 600美元減少到第4年的59 400美元。

2.4.4 費用 TOSTESON等［10，13］報告了手術(shù)患者2年直接費用為17 688美元，間接費用為7 056美元，非手術(shù)療法治療LSS患者的2年直接費用為7 161美元，間接費用為7 401美元，手術(shù)療法與非手術(shù)療法2年的費用差為12 703美元，4年的費用差為13 147美元。

2.5 預(yù)后因素研究 影響手術(shù)療法預(yù)后的因素有基線時 ODI［19］、工作狀態(tài)［19］、吸煙［19］、肥胖［20，23］、神經(jīng)功能缺損評分［19］、主要疼痛部位［17，19］、年齡［24］、病程［18］、伴有椎體前移［15］、物理治療［22］、類固醇注射（ESI）［21］、糖尿?。?6］。其中 ODI＜56、高齡（年齡≥80歲）、病程＞1年是手術(shù)療法干預(yù)LSS后的預(yù)后危險因素。影響非手術(shù)療法干預(yù)LSS的預(yù)后因素有基線時 ODI［19］、肥胖［20，23］、年齡［24］、病程［18］、神經(jīng)孔狹窄［19］、ESI［21］、糖尿病［16］，其中危險因素有ODI＜56、高齡（年齡≥80歲）、高度肥胖（BMI＞35 kg/m2）、病程＞1年、神經(jīng)孔狹窄、合并糖尿病。見表3。

表3 SPORT研究中手術(shù)療法與非手術(shù)療法治療LSS預(yù)后的影響因素Table 3 Prognostic factors of surgery vs. non-surgical intervention for LSS in the SPORT

3 討論

SPORT系列研究是LSS迄今為止隨訪時間最長的臨床研究，通過隨機對照試驗、隊列研究和預(yù)后因素分析，對手術(shù)療法和非手術(shù)療法治療LSS的療效進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示，在4年隨訪中，手術(shù)療法干預(yù)LSS的療效明顯優(yōu)于非手術(shù)療法。但在8年隨訪中，手術(shù)療法與非手術(shù)療法的療效差異在逐漸縮小。4年成本效益分析提示，手術(shù)療法對于LSS患者生活質(zhì)量的改善要明顯優(yōu)于非手術(shù)療法，但非手術(shù)療法的總費用要遠(yuǎn)低于手術(shù)療法，且行手術(shù)療法的LSS患者在8年隨訪中，再手術(shù)風(fēng)險較高。預(yù)后因素分析提示，影響手術(shù)療法的預(yù)后因素有基線時ODI、年齡、工作狀態(tài)、吸煙、肥胖、神經(jīng)功能缺損評分、主要疼痛部位、病程、伴有椎體前移、物理治療、糖尿病，其中基線時ODI＜56、高齡（年齡≥80歲）、病程＞1年是手術(shù)干預(yù)LSS預(yù)后的危險因素。影響非手術(shù)療法的預(yù)后因素有基線時ODI、年齡、肥胖、病程、神經(jīng)孔狹窄、糖尿病，其中危險因素有基線時ODI＜56、高齡（年齡≥80歲）、高度肥胖（BMI＞35 kg/m2）、病程（＞1年）、神經(jīng)孔狹窄、合并糖尿病。

在SPORT系列研究中，中醫(yī)療法只有針灸作為其非手術(shù)療法治療手段之一，但實則適合LSS的中醫(yī)療法有很多，包括中藥口服、中藥外用、穴位刺激（針刺、推拿等）、局部放血、拔罐、中藥熱敷、導(dǎo)引等，具有手段多樣、療效獨特、操作安全的特點［25］。由于LSS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，故在實際中醫(yī)臨床中，中醫(yī)診療以整體論為指導(dǎo)，關(guān)注患病的人，重視個體狀態(tài)變化特征，治療方案多采取“雜合而治”的思想指導(dǎo)治療，但是與非手術(shù)療法中簡單相加的綜合療法不同，中醫(yī)綜合保守治療方案是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的有機結(jié)合方案，前后有序、環(huán)環(huán)相扣、緊密相連。有研究表明，在刺血拔罐療法治療退行性LSS中，刺絡(luò)放血可增加藥物竹罐局部的刺激量，進(jìn)而增大療效［26］。

SPORT系列研究的研究類型采用實用性隨機對照試驗和隊列研究，屬于實效研究的范疇。在SPORT實效研究中，實用性隨機對照試驗和隊列研究同時存在，隨訪時間長達(dá)8年、納入標(biāo)準(zhǔn)廣泛、排除標(biāo)準(zhǔn)限制相對少、干預(yù)措施采用手術(shù)治療，但手術(shù)療法術(shù)式不限定，以椎板融合術(shù)為主；對照組干預(yù)措施采用非手術(shù)治療，干預(yù)樣式多樣且多為綜合干預(yù)方案，符合真實世界臨床干預(yù)情況，結(jié)局指標(biāo)關(guān)注腰椎功能、疼痛的困擾、生活質(zhì)量、預(yù)后因素、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)等，采用ODI和SF-36健康問卷評分。實效研究指在實際醫(yī)療環(huán)境下，對具體醫(yī)療干預(yù)最終結(jié)果的評估，其中“醫(yī)療干預(yù)”是指患者接受的所有醫(yī)療措施，“最終結(jié)果”是指人們能直接體會和最關(guān)心的醫(yī)療結(jié)果（如痊愈、生活質(zhì)量、死亡）和取得結(jié)果的付出（如時間、經(jīng)費、生活能力等）［27］。其通過開發(fā)、擴充和使用各種數(shù)據(jù)來源和方法，評價不同患者群的健康相關(guān)結(jié)局，從而告知患者、醫(yī)務(wù)人員、決策者哪種干預(yù)效果最安全、有效、易得［28］。有方法學(xué)專家認(rèn)為，實效研究符合循證醫(yī)學(xué)要求，仍然強調(diào)將最佳的外部證據(jù)（best research evidence）、醫(yī)生的臨床經(jīng)驗（clinical expertise）、患者固有的價值觀（unique values）有機結(jié)合，關(guān)注患病的個體，追求實際臨床效果，重視研究結(jié)果的外推性，與傳統(tǒng)隨機對照試驗相比，更尊重患者意愿，更關(guān)注患者感受，更接近真實世界，對患者、臨床醫(yī)生、醫(yī)院、醫(yī)藥公司均能產(chǎn)生有益的影響，實現(xiàn)互進(jìn)共贏［29］。

中醫(yī)作為我國傳統(tǒng)療法，其核心理念是以患者為中心，治療方法多為綜合療法，而且中醫(yī)院LSS患者多具備手術(shù)指征但拒絕手術(shù)治療，對中醫(yī)干預(yù)的依從性較高，這與實效研究的特點有相似之處。所以在實際醫(yī)療環(huán)境下具體醫(yī)療干預(yù)的實效研究更適宜中醫(yī)的臨床研究，可以從多維度、多層面進(jìn)行干預(yù)，關(guān)注患者自身結(jié)局報告。參考SPORT研究中對物理療法界定的方式，中醫(yī)治療根據(jù)中醫(yī)理論采用中醫(yī)綜合康復(fù)療法，結(jié)合指南對保守治療界定3個月為主要時間節(jié)點，評價3個月內(nèi)中醫(yī)綜合干預(yù)的最佳時間點。結(jié)局指標(biāo)方面，根據(jù)慢性腰背痛核心結(jié)局指標(biāo)集和LSS患者關(guān)心的結(jié)局指標(biāo)為框架設(shè)計療效評價的測量工具及其評價時間點，其中體現(xiàn)中醫(yī)綜合干預(yù)特點的主要結(jié)局指標(biāo)包括緩解疼痛和改善生理功能［30］，并且參考SPORT研究中有關(guān)療效影響因素的結(jié)果納入以上因素做進(jìn)一步分析。根據(jù)臨床實際，中醫(yī)療法干預(yù)時間多為1～6月，隨訪6～12個月，以觀察中醫(yī)療法對患者預(yù)后情況的影響。

4 小結(jié)

手術(shù)療法在4年內(nèi)可以明顯改善LSS患者癥狀，但遠(yuǎn)期療效與非手術(shù)療法并無明顯差別。中醫(yī)作為非手術(shù)療法的重要組成部分，參考SPORT系列研究的方法學(xué)，以患者為中心，在患者及其家屬充分知情的條件下，依據(jù)患者意愿，開展臨床研究和診療決策，逐步建立起一套符合中醫(yī)臨床實踐特點的臨床研究范式，對促進(jìn)中醫(yī)的繁榮和發(fā)展，具有重大的現(xiàn)實意義和潛在效益。

作者貢獻(xiàn)：于長禾進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；周彥吉、安易、苑藝進(jìn)行研究的實施與可行性分析；安易、苑藝進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；王錫友進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；李多多進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；周彥吉撰寫論文；劉長信進(jìn)行論文的修訂；劉焰剛、于長禾負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。