非小細(xì)胞肺癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式研究進(jìn)展

劉顯平 李曉 楊帆

肺癌是中國(guó)乃至全世界第一大惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率位于所有惡性腫瘤前列，非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的85%-90%[1]。在中國(guó)，2018年肺癌發(fā)病人數(shù)77萬(wàn)，占全球發(fā)病人數(shù)的37%，2018年中國(guó)肺癌死亡人數(shù)69萬(wàn)，占全球死亡人數(shù)的39%[2]。發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)，診斷為早期（I期-II期）的患者占16%，局部中晚期（III期）患者占22%，晚期患者占57%[1]。對(duì)于I期、II期和部分IIIa期NSCLC患者，根治性手術(shù)切除是最佳治療選擇，公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為“肺葉切除+系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃”，但仍有約30%-55%的患者根治性切除后會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療失敗[3]。根治性切除后的NSCLC患者根據(jù)術(shù)后病理分期的不同，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異很大，Ib期-IIIb期患者的5年無(wú)病生存率（diseasefree survival, DFS）在17%-73%之間，有待進(jìn)一步提高[4]。除此之外，隨著分期的提高，復(fù)發(fā)的部位也不一樣，分期為I期時(shí)，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率相近，約為10%；分期為IIb期-IIIa期時(shí)，局部復(fù)發(fā)率為12%-15%，而遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率則達(dá)到40%-60%[3,5-7]。

胸外科醫(yī)生對(duì)NSCLC根治性切除后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況十分關(guān)注，希望能夠探索清楚其中的原理和規(guī)律，以幫助后續(xù)的進(jìn)一步治療。國(guó)內(nèi)外的很多指南[8-10]已經(jīng)發(fā)布了很多關(guān)于NSCLC根治性切除術(shù)后的隨訪策略，其很大的一部分內(nèi)容就是建立在肺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式上。因此進(jìn)一步深入了解NSCLC根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式十分重要。

盡管已有不少文獻(xiàn)[7,11-15]報(bào)道了NSCLC根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，但其中絕大多數(shù)研究的是肺癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式還應(yīng)充分探索并研究復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間變化的規(guī)律，以期在術(shù)后的具體時(shí)間段內(nèi)給予更加精準(zhǔn)的監(jiān)測(cè)。本文檢索了2000年1月-2021年3月期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，將NSCLC根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式進(jìn)行了匯總，以期尋找出復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式的特點(diǎn)從而為手術(shù)切除后的隨訪策略提供參考。

1 根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制

國(guó)內(nèi)外已有大量研究報(bào)道肺癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制，這些研究表明根治性切除需從宏觀和微觀兩方面保證其切除的完整性。術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制可用腫瘤休眠假說(shuō)[16-18]來(lái)解釋，該種假說(shuō)設(shè)定所有的肺癌患者體內(nèi)均存在隱匿型微轉(zhuǎn)移，且處于一種相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，大部分不會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，但是手術(shù)會(huì)破壞這種穩(wěn)定狀態(tài)，從而刺激休眠的腫瘤細(xì)胞增殖，從而加速?gòu)?fù)發(fā)過(guò)程，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)。此外，有人提出患者體內(nèi)通常存在隱匿的癌細(xì)胞，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞或播散性腫瘤細(xì)胞，這些癌細(xì)胞是目前標(biāo)準(zhǔn)分期辦法（如現(xiàn)代影像學(xué)檢查）無(wú)法檢測(cè)到的[19-22]，說(shuō)明目前我們有可能低估了真正的腫瘤分期。同時(shí)，手術(shù)過(guò)程中對(duì)腫瘤本身的處理也有可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的擴(kuò)散[19,23]。有研究[22,24-26]發(fā)現(xiàn)肺癌切除過(guò)程中循環(huán)腫瘤細(xì)胞或播散性腫瘤細(xì)胞的存在與患者預(yù)后存在相關(guān)性，循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺癌診斷和治療中也有一定程度的應(yīng)用[27,28]，目前仍有許多研究者在探索循環(huán)腫瘤細(xì)胞的臨床意義，仍無(wú)一致性共識(shí)。

肺癌干細(xì)胞在肺癌轉(zhuǎn)移中也有不可忽視的作用，它是肺癌轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)者和執(zhí)行者。肺癌干細(xì)胞的細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)如CD133通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9和缺氧誘導(dǎo)因子-1α促進(jìn)肺癌干細(xì)胞轉(zhuǎn)移；還有證據(jù)表明，肺癌干細(xì)胞與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，從而促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移[29]；癌癥干細(xì)胞和病灶內(nèi)炎性微環(huán)境的相互作用促進(jìn)其轉(zhuǎn)移[30]。

近年來(lái)有研究[31,32]表明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages, TAM）及腫瘤免疫微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）與腫瘤遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，TAM是TME的主要成分，在轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。TAM主要通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶和組織蛋白酶來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，這些蛋白酶可以修飾細(xì)胞-細(xì)胞連接并破壞基底膜[33]。有研究[34,35]稱，TME本身也促進(jìn)肺癌向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。除此之外，TME中還存在腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophil, TAN），與非消退性炎癥關(guān)系密切[36]。TAN通過(guò)釋放各種趨化因子，在炎癥部位激活和募集單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞[37]，并且募集的TAM會(huì)反過(guò)來(lái)影響TAN的功能，它們?cè)诰S持TME及促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中起到很重要的作用[36]。

關(guān)于肺癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前沒(méi)有一致的共識(shí)，仍然有很多研究在探索其中的奧秘。

2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor, node and metastasis,TNM）分期仍然是目前公認(rèn)影響肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移最強(qiáng)有力的因素[38,39]，并且隨著該分期的不斷更新及完善，其有效性及區(qū)分度也更加明顯。但是，即使是同一分期的患者，在根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也存在很大的差異，這提示僅僅依靠TNM分期是不足的。對(duì)于那些可根治性切除及可能從輔助治療中獲益的患者人群，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)可能的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有助于指導(dǎo)后續(xù)輔助治療的實(shí)施，提高其生存獲益。

目前得到大多數(shù)認(rèn)可的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素包括高齡、高癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）水平、吸煙史、氣腔內(nèi)播散、胸膜浸潤(rùn)、脈管內(nèi)浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography, PET-CT）的標(biāo)準(zhǔn)吸收值的最大值（standardized uptake value max, SUVmax）[7,14,40-45]。自2011年提出新的腺癌分類以來(lái)，很多研究[12,46-49]發(fā)現(xiàn)實(shí)性及微乳頭為主型的病理亞型是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，有的研究[11,50]還發(fā)現(xiàn)含有實(shí)性或微乳頭成分（比例>5%）的肺癌人群也預(yù)示更差的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。隨著胸部薄層電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）的普及，很多磨玻璃結(jié)節(jié)及實(shí)性小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，其中一部分經(jīng)病理確診為早期肺癌，在這些人群中，純實(shí)性結(jié)節(jié)預(yù)后不良，而含有磨玻璃成分是有利的預(yù)后因素[51-53]。在磨玻璃結(jié)節(jié)肺癌人群中，表現(xiàn)為純磨玻璃結(jié)節(jié)的人群經(jīng)手術(shù)切除后幾乎沒(méi)有復(fù)發(fā)，而表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的人群較純磨玻璃結(jié)節(jié)人群更易復(fù)發(fā)，在表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)人群中，高實(shí)性占比、高實(shí)性成分比例（consolidation tumor ratio,CTR）值也與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[54,55]。肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受很多因素影響，目前關(guān)于這方面的研究也多為回顧性研究，需要使用臨床相關(guān)模型進(jìn)行更大規(guī)模的研究，從而進(jìn)一步擴(kuò)展其在臨床中的實(shí)用性。

3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的模式（時(shí)空特征）

3.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式的空間特征 近年以來(lái)，NSCLC根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的空間特征得到越來(lái)越多的關(guān)注。根據(jù)既往文獻(xiàn)及胸外科領(lǐng)域的一致共識(shí)，手術(shù)切緣、吻合口、支氣管殘端、同側(cè)胸壁、同側(cè)胸膜、同側(cè)肺或同側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)定義為局部復(fù)發(fā)，對(duì)側(cè)肺及淋巴結(jié)（包括頸部或腹部淋巴結(jié)）、腦、骨、肝等實(shí)體器官?gòu)?fù)發(fā)定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺癌復(fù)發(fā)最常見(jiàn)的部位，局部復(fù)發(fā)所占比例較小，多項(xiàng)研究[7,56-58]的結(jié)果均支持這一結(jié)論。表1展示了NSCLC根治性切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的對(duì)比。既往文獻(xiàn)[57,59-61]結(jié)果顯示，早中期NSCLC患者接受根治性切除手術(shù)后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例為14%-25.5%，局部復(fù)發(fā)比例為3.2%-8.7%（具體結(jié)果可見(jiàn)表1）。中位隨訪時(shí)間57個(gè)月，2000年-2018年我中心共2,751例有完整隨訪信息的肺腺癌患者接受根治性切除后17.0%（469/2,751）出現(xiàn)了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中11.7%的患者首次復(fù)發(fā)部位為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅有4.5%的患者首次復(fù)發(fā)部位為局部復(fù)發(fā)。

表1 NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)分布Tab 1 The recurrence distribution of post-operative NSCLC

3.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式的時(shí)間特征 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)曲線可以直觀地表述其時(shí)間特征，通常使用平滑風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)法作為工具來(lái)繪制，這種方法可描述“有風(fēng)險(xiǎn)”患者在任何時(shí)間點(diǎn)的復(fù)發(fā)率[62,63]。Zhu等[57]的研究納入了994例接受根治性切除的早期（T1a-2bN0M0）NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)曲線呈“雙峰”型，即術(shù)后1.6年達(dá)到第一個(gè)復(fù)發(fā)高峰，隨后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，到術(shù)后8.8年時(shí)達(dá)到第二個(gè)復(fù)發(fā)高峰，除此之外，在其亞組分析中部分亞組也發(fā)現(xiàn)了相似的“雙峰”復(fù)發(fā)模式。Yamauchi等[56]回顧了2003年-2009年海德堡大學(xué)附屬醫(yī)院收治的1,374例接受根治性切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃NSCLC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，其風(fēng)險(xiǎn)曲線也呈“雙峰”型，術(shù)后10個(gè)月達(dá)到第一個(gè)復(fù)發(fā)高峰，術(shù)后第8年出現(xiàn)第二個(gè)復(fù)發(fā)高峰，亞組分析中局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)模式相似，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)在整個(gè)隨訪期間均高于局部復(fù)發(fā)。從已發(fā)表的國(guó)內(nèi)外研究來(lái)看，接受根治性切除的NSCLC患者總體復(fù)發(fā)曲線基本都呈典型的“雙峰”型，即術(shù)后的較短時(shí)間內(nèi)（通常2年內(nèi)）達(dá)到首個(gè)復(fù)發(fā)高峰，第二個(gè)復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)（>5年），這種復(fù)發(fā)模式可用上一部分的腫瘤休眠假說(shuō)來(lái)解釋。

3.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與性別的關(guān)系 NSCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式可能與性別相關(guān)。Demicheli等[64]回顧性分析了1,506例NSCLC患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)性別可能影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式，研究中顯示男性及女性均在術(shù)后7個(gè)月-9個(gè)月出現(xiàn)第一個(gè)復(fù)發(fā)高峰，而第二個(gè)復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)的時(shí)間男性（約18個(gè)月-20個(gè)月）比女性（約24個(gè)月-26個(gè)月）早約6個(gè)月。除此之外，Watanabe等[65]納入了日本橫濱胸外科聯(lián)盟所屬9家醫(yī)院接受根治性切除的829例NSCLC患者，研究發(fā)現(xiàn)男性中最高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)在術(shù)后6個(gè)月-8個(gè)月，而女性最高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)在術(shù)后22個(gè)月-24個(gè)月，比男性晚約16個(gè)月，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)男性及女性的最高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)時(shí)間不受病理組織類型、年齡及病理分期的影響。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式因性別不同而存在差異，可能的解釋為與血管生成相關(guān)的內(nèi)部環(huán)境在男性和女性之間是不同的，不同的內(nèi)環(huán)境可能選擇了具有不同特征的腫瘤細(xì)胞，也有可能是男性和女性中對(duì)它們的作用不同，從而導(dǎo)致微轉(zhuǎn)移休眠期的不同停留時(shí)間，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高峰出現(xiàn)時(shí)間的不同[64]。

3.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與病理類型的關(guān)系 NSCLC的病理類型也會(huì)影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式，但不同的文獻(xiàn)報(bào)道有不同的見(jiàn)解。Yamauchi等[56]的研究還發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)性腺癌和鱗癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)曲線相似，均呈較典型的“雙峰型”，但在整個(gè)隨訪期間，浸潤(rùn)性腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一直略微高于鱗癌患者，提示不同的病理類型的NSCLC生物學(xué)行為不一樣，導(dǎo)致了不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但在Watanabe等[65]的研究中，鱗癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于浸潤(rùn)性腺癌患者，鱗癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率在術(shù)后第一年呈現(xiàn)為“尖峰”，其次是4個(gè)-5個(gè)小峰，而浸潤(rùn)性腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在術(shù)后6個(gè)月-14個(gè)月逐漸增加，之后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)逐漸平緩下降。

Watanabe等[66]的另外一篇研究中，納入1,289例根治性切除術(shù)后的肺浸潤(rùn)性腺癌患者，發(fā)現(xiàn)含有微乳頭成分的患者術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)曲線出現(xiàn)最初的寬高峰，而無(wú)微乳頭成分的患者在術(shù)后2年左右復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)曲線出現(xiàn)平緩的高峰，除此之外，微乳頭成分組在整個(gè)隨訪期間復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均高于無(wú)微乳頭成分組，結(jié)果提示含有微乳頭成分的患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期存在，復(fù)發(fā)高峰相較于無(wú)微乳頭成分患者提前約1年。有研究[11]表明，微乳頭成分的存在與廣泛的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良有關(guān)，Kamiya等[67]研究還發(fā)現(xiàn)微乳頭成分中的腫瘤細(xì)胞很可能獲得了失巢凋亡抗性并促進(jìn)了不依賴錨定的生長(zhǎng)，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞在脈管系統(tǒng)和淋巴循環(huán)中的增殖能力，最后導(dǎo)致復(fù)發(fā)提前且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高?？傮w來(lái)看，含有微乳頭成分肺腺癌患者不僅復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，同時(shí)復(fù)發(fā)時(shí)間提前，需要值得我們重視并給予個(gè)性化的隨訪策略。

3.5 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變及靶向治療的關(guān)系 隨著分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，肺癌靶向治療和驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)相關(guān)研究如火如荼，其中最受矚目的就是EGFR基因突變。多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果[68-71]提示，EGFR敏感突變的中晚期肺癌患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）一線治療已成為標(biāo)準(zhǔn)模式，也寫進(jìn)了多個(gè)地區(qū)和國(guó)家的肺癌診療指南[9]。盡管EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR-TKI治療效果最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素，但EGFR基因突變是否是肺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因素仍存在著很大的爭(zhēng)議。晚期NSCLC的患者接受一代EGFR-TKI治療中，腦轉(zhuǎn)移為最常見(jiàn)的疾病進(jìn)展模式[72-74]。ADJUVANT研究[75]分析探索了早中期（II期-IIIa期）EGFR敏感突變肺癌患者術(shù)后輔助靶向治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式，結(jié)果證實(shí)輔助吉非替尼治療對(duì)于控制術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效要優(yōu)于輔助長(zhǎng)春瑞濱/順鉑（vinorelbine/cisplatin, VP）化療，尤其是控制顱外轉(zhuǎn)移方面；但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移方面，吉非替尼治療組中位無(wú)病生存期（disease free survival, DFS）并沒(méi)有顯著優(yōu)于化療組，同時(shí)吉非替尼治療組腦轉(zhuǎn)移占總體復(fù)發(fā)的27.4%，輔助化療組占24.1%，兩組結(jié)果相近。在復(fù)發(fā)的時(shí)間分布上，化療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間遠(yuǎn)早于吉非替尼，在術(shù)后12個(gè)月-15個(gè)月達(dá)到高峰，而吉非替尼要到36個(gè)月才會(huì)出現(xiàn)高峰；在顱外轉(zhuǎn)移方面，不管在發(fā)生時(shí)間上還是發(fā)生率上吉非替尼組均低于化療組，因此無(wú)論是腦轉(zhuǎn)移還是顱外轉(zhuǎn)移，輔助吉非替尼治療組都顯著推遲了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高峰時(shí)間。這些研究提示對(duì)于EGFR突變的患者群體，無(wú)論是接受化療還是EGFR-TKI靶向治療腦轉(zhuǎn)移控制仍欠佳，且其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間特征也十分有趣。Matsumura的團(tuán)隊(duì)[76]通過(guò)多中心傾向匹配分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變不是肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Deng等[77]納入了1,512例接受基因檢測(cè)的根治性切除術(shù)后肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)EGFR突變是影像學(xué)為實(shí)性、以腺泡型/乳頭型/浸潤(rùn)性黏液腺癌為主、病理分期為II期/III期患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素，除此之外，EGFR突變肺腺癌患者腦和骨轉(zhuǎn)移多于野生型。在排除接受靶向治療的前提下，EGFR基因突變狀態(tài)是否會(huì)影響肺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式仍存在爭(zhēng)議，值得我們進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)

在2021年發(fā)表的《非小細(xì)胞肺癌術(shù)后隨訪中國(guó)胸外科專家共識(shí)》[78]中，通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)及現(xiàn)行臨床指南（如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南等），根據(jù)患者病理分期、是否接受術(shù)后輔助治療及有無(wú)基因突變?cè)敿?xì)闡述了不同的隨訪方案。但更加個(gè)性化的分類指標(biāo)，如肺癌病理亞型、性別等，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式表現(xiàn)出特殊的時(shí)空特征，適當(dāng)在術(shù)后增加隨訪頻率及特殊部位的復(fù)查，能夠盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，有助于后續(xù)治療。

NSCLC根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是腫瘤診療過(guò)程中遭遇失敗的主要原因，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式值得我們進(jìn)一步探索及研究，特別是其時(shí)間特征，有助于我們篩選出在特定時(shí)間段內(nèi)易復(fù)發(fā)的人群并指導(dǎo)后續(xù)隨訪及診治。但是關(guān)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)，仍需得到進(jìn)一步驗(yàn)證和探索。