肺癌合并慢阻肺患者術(shù)后運(yùn)動(dòng)康復(fù)獲益探究

余中華 謝國(guó)省 秦昌龍 邱小明

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）是肺癌的常見(jiàn)合并癥，影響全世界范圍內(nèi)45%-63%的肺癌患者，且COPD也是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1]。合并COPD的肺癌患者圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)增加，術(shù)后運(yùn)動(dòng)耐力和肺功能較常規(guī)肺癌患者下降幅度更大[2-4]。即使是早期COPD患者，術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率也高于肺功能正常的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者[5]。

疲乏和呼吸困難是兩種最常見(jiàn)的術(shù)后肺部并發(fā)癥，與術(shù)后運(yùn)動(dòng)耐力和肺功能下降有關(guān)[6-9]。在兩篇系統(tǒng)綜述中，包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在內(nèi)的術(shù)后康復(fù)計(jì)劃被認(rèn)為能夠改善未經(jīng)選擇的肺癌患者術(shù)后相關(guān)癥狀，但術(shù)后運(yùn)動(dòng)是否有益于合并COPD的肺癌患者尚不清楚[10,11]。本研究擬探究術(shù)后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)肺癌合并COPD患者運(yùn)動(dòng)耐力、日?；顒?dòng)能力和肺功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入2020年8月5日-2021年8月25日四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌中心行手術(shù)治療的NSCLC患者，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，并對(duì)受試者執(zhí)行知情同意，最終納入研究74例肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②病理診斷為原發(fā)性NSCLC；③診斷包括COPD（依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》，一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second, FEV1）與用力肺活量（forced vital capacity, FVC）的比值<0.7）；④能在指導(dǎo)下使用微信計(jì)步功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的心理或精神疾病；②無(wú)法參加運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（如下肢功能障礙或偏癱等）。

1.2 隨機(jī)分組 納入受試者由一名護(hù)士使用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)組和對(duì)照組，受試者不知曉自身的分組，評(píng)估測(cè)試、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)分析人員均不知曉患者分組情況。

1.3 研究設(shè)計(jì) 患者在肺癌中心術(shù)前住院期間告知研究相關(guān)信息，并詢問(wèn)患者參加意愿。符合納入排除條件并同意參加的患者被隨機(jī)分組，并進(jìn)行研究相關(guān)初次評(píng)估，一般在術(shù)前3天進(jìn)行。術(shù)后第1周兩組患者接受相同的術(shù)后康復(fù)治療，術(shù)后第2周患者從肺癌中心轉(zhuǎn)科到康復(fù)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行后續(xù)治療，對(duì)照組患者按需接受常規(guī)護(hù)理，而運(yùn)動(dòng)組患者在此基礎(chǔ)上開(kāi)始進(jìn)行術(shù)后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，為期2周，運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)束后兩組患者再次進(jìn)行研究相關(guān)終點(diǎn)評(píng)估。鼓勵(lì)所有受試者進(jìn)行住院病區(qū)內(nèi)活動(dòng)，對(duì)所有受試者進(jìn)行從初次評(píng)估到終點(diǎn)評(píng)估每日微信計(jì)步數(shù)的統(tǒng)計(jì)。

1.4 干預(yù)方案 術(shù)后第1周兩組患者接受相同的術(shù)后康復(fù)治療，包括早期活動(dòng)、輔助咳嗽、深呼吸訓(xùn)練、按需吸氧和霧化治療。對(duì)照組從第2周開(kāi)始接受常規(guī)護(hù)理，包括按需吸氧、霧化，鼓勵(lì)患者在住院病區(qū)內(nèi)活動(dòng)，運(yùn)動(dòng)組在此基礎(chǔ)上開(kāi)始進(jìn)行術(shù)后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。術(shù)后運(yùn)動(dòng)主要為有氧訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)組術(shù)后患者使用四肢聯(lián)動(dòng)運(yùn)動(dòng)30 min，每日2次，每周6天。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度最初設(shè)定為20%心率儲(chǔ)備（heart rate reserve, HRR），然后逐漸增加到60%-70%心率儲(chǔ)備，運(yùn)動(dòng)期間可以根據(jù)需要補(bǔ)充氧氣。每次訓(xùn)練之前，受試者進(jìn)行5 min的熱身。根據(jù)患者的需要，30 min的訓(xùn)練可分為兩次15 min或三次10 min，休息時(shí)間間隔最長(zhǎng)為5 min，該運(yùn)動(dòng)計(jì)劃改編自美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)院癌癥幸存者運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練指南[12]。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)是運(yùn)動(dòng)耐力和日?；顒?dòng)能力的變化，次要結(jié)局指標(biāo)是肺功能的變化。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（cardiopulmonary exercise test, CPET）和6分鐘步行試驗(yàn)（6-minute walk test, 6MWT）用于評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐力，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的最大耗氧量越高，6分鐘步行試驗(yàn)的步行距離越長(zhǎng)，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)耐力越好[13,14]。微信計(jì)步用于比較兩組患者日?；顒?dòng)能力，微信計(jì)步功能開(kāi)啟后，患者隨身攜帶手機(jī)即可記錄當(dāng)日行走的全天步數(shù)。肺功能測(cè)試結(jié)果中，F(xiàn)VC和FEV1用于評(píng)估整體肺功能[15,16]。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 在G*power軟件（版本3.1.9.2）上計(jì)算樣本量，α=0.05，統(tǒng)計(jì)功效=0.80，最小樣本量為58[17]。考慮到20%的樣本脫落率，確定74為合適的樣本量，以產(chǎn)生顯著組間統(tǒng)計(jì)差異。使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0版進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)用于分布模式。連續(xù)數(shù)據(jù)以平均值和標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，分類數(shù)據(jù)以頻率（百分比）表示。組間差異采用非配對(duì)t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 本研究中共有104例診斷為肺癌合并COPD的患者通過(guò)資格篩選，其中74例患者同意參加本項(xiàng)研究。隨機(jī)分組后，對(duì)照組36例，運(yùn)動(dòng)組38例。兩組共6例受試者中途退出，對(duì)照組1例受試者因心理問(wèn)題退出，運(yùn)動(dòng)組5例受試者因術(shù)后疼痛無(wú)法訓(xùn)練退出，運(yùn)動(dòng)組其余33例患者均完成了24次訓(xùn)練。所有74例患者都進(jìn)行了基線評(píng)估，只有68例患者進(jìn)行了終點(diǎn)評(píng)估。

2.2 基線評(píng)估 兩組人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如表1所示。兩組在性別、年齡、體重指數(shù)、婚姻狀況、受教育年限、心血管病史、COPD病史和術(shù)前抗癌治療方面沒(méi)有明顯差異。兩組受試者的平均年齡為（68.9±6.1）歲，年齡最大84歲，最小55歲。24例受試（32.4%）為女性，COPD病史的平均年限為（12.3±2.4）年。表2總結(jié)了手術(shù)特點(diǎn)，兩組間手術(shù)類型和切除面積沒(méi)有顯著差異，手術(shù)過(guò)程中和術(shù)后的通氣參數(shù)也沒(méi)有顯著差異。

表1 兩組患者人口學(xué)資料和臨床特征Tab 1 Demographic data and clinical characteristics of two groups

表2 兩組手術(shù)特征和機(jī)械通氣數(shù)據(jù)Tab 2 Surgical characteristics and mechanical ventilation data of two groups

2.3 主要結(jié)局指標(biāo) 從基線到終點(diǎn)的功能狀態(tài)見(jiàn)表3，微信計(jì)步數(shù)據(jù)見(jiàn)表4，肺功能測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表5。與基線評(píng)估相比，兩組的運(yùn)動(dòng)耐力參數(shù)均有所下降。但在手術(shù)和干預(yù)方案后，運(yùn)動(dòng)組的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中的最大耗氧量和6分鐘步行試驗(yàn)中的步行距離均顯著優(yōu)于對(duì)照組［(13.09±1.46) mL/kg/minvs(11.89±1.38) mL/kg/min,P=0.033; (297±46) mvs(243±43) m,P=0.041］。兩組患者日?；顒?dòng)能力在監(jiān)測(cè)周期的多數(shù)天數(shù)內(nèi)無(wú)明顯差異，但在術(shù)后第17、20和21天，運(yùn)動(dòng)組微信計(jì)步數(shù)顯著高于對(duì)照組。

表3 兩組基線運(yùn)動(dòng)耐力和肺功能Tab 3 Functional status and pulmonary function test of baseline assessment of two groups

表4 兩組患者微信計(jì)步數(shù)Tab 4 Step-counting by We-chat Sport App between groups

表4 兩組患者微信計(jì)步數(shù)（續(xù)表）Tab 4 Step-counting by We-chat Sport App between groups (Continued)

表4 兩組患者微信計(jì)步數(shù)（續(xù)表）Tab 4 Step-counting by We-chat Sport App between groups (Continued)

表5 兩組終點(diǎn)運(yùn)動(dòng)耐力和肺功能Tab 5 Functional status and result of pulmonary function test of endpoint assessment of two groups

2.4 次要結(jié)局指標(biāo) 兩組患者術(shù)后肺功能測(cè)試也出現(xiàn)下降。運(yùn)動(dòng)組的FVC和FEV1仍優(yōu)于對(duì)照組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平［(1.76±0.19) Lvs(1.60±0.28) L,P=0.084; (1.01±0.17) Lvs(0.96±0.21) L,P=0.467］。

3 討論

全世界范圍內(nèi)45%-63%的肺癌患者受到COPD的影響[18]，經(jīng)手術(shù)切除治療后患者最大攝氧量平均降低15%-30%，而合并COPD的患者較常規(guī)患者運(yùn)動(dòng)耐力降低幅度更大[19,20]。本研究中兩組患者的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果術(shù)后較術(shù)前均有所下降，但經(jīng)過(guò)術(shù)后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)，運(yùn)動(dòng)組患者兩項(xiàng)運(yùn)動(dòng)耐力測(cè)試結(jié)果的下降幅度顯著低于對(duì)照組。在我們的研究之前，Edvardsen等[21]報(bào)道了高強(qiáng)度耐力和力量訓(xùn)練可以在臨床上顯著改善峰值攝氧量和功能適應(yīng)性。Salhi等[22]的研究證明了肺癌患者的康復(fù)計(jì)劃能夠顯著提高運(yùn)動(dòng)能力和肌肉強(qiáng)度。本研究擴(kuò)展了此前研究的患者群體，肺癌合并COPD患者也可以從術(shù)后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中獲益，提高運(yùn)動(dòng)耐力。

肺癌手術(shù)對(duì)上肢活動(dòng)的影響高于下肢活動(dòng)，多數(shù)術(shù)后患者早期以慢走、快走和慢跑作為主要術(shù)后運(yùn)動(dòng)方式，本研究創(chuàng)新的采用微信計(jì)步數(shù)量對(duì)患者日?；顒?dòng)能力進(jìn)行測(cè)量對(duì)比。兩組患者在監(jiān)測(cè)周期內(nèi)多數(shù)天數(shù)無(wú)明顯差異，在術(shù)后第17、20和21天，運(yùn)動(dòng)組步數(shù)顯著高于對(duì)照組，表明術(shù)后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)日常活動(dòng)能力的恢復(fù)有促進(jìn)作用。

運(yùn)動(dòng)組肺功能測(cè)試的結(jié)果也優(yōu)于對(duì)照組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平，這可能是因?yàn)楸狙芯繕颖救萘啃?，不足以產(chǎn)生顯著的組間差距。研究結(jié)果與另一項(xiàng)研究[23]肺癌患者術(shù)后運(yùn)動(dòng)加吸氣肌訓(xùn)練效果的臨床試驗(yàn)一致，該研究中干預(yù)后呼吸肌強(qiáng)度沒(méi)有明顯改善，但也呈現(xiàn)有利于運(yùn)動(dòng)組的趨勢(shì)。

本研究也存在一些局限性。首先，由于研究設(shè)計(jì)時(shí)考慮到不能將所有同組患者置于同一住院病區(qū)（否則研究者便可知曉受試者分組情況），不同組受試者可能住在同一病區(qū)，患者之間的交流模仿可能導(dǎo)致組間差異減??；第二，微信步數(shù)計(jì)量只能大致反應(yīng)患者日常活動(dòng)量，在準(zhǔn)確度方面也存在一定缺陷，如果患者更多通過(guò)太極或深蹲這樣的方式訓(xùn)練，步數(shù)記錄就不會(huì)有改變；此外患者步幅差異也是造成步數(shù)差異的因素[24]。

肺癌合并COPD患者術(shù)后恢復(fù)周期較單純肺癌患者更長(zhǎng)，術(shù)后最常見(jiàn)的軀體癥狀是運(yùn)動(dòng)耐力下降和運(yùn)動(dòng)后呼吸困難[25]。本研究表明監(jiān)督下進(jìn)行有計(jì)劃的術(shù)后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以加快肺癌合并COPD患者術(shù)后運(yùn)動(dòng)耐力和日常活動(dòng)能力的恢復(fù)，為此類患者的多學(xué)科綜合管理提供新的選擇。

Author contributions

Yu ZH, Xie GS and Qiu XM conceived and designed the study. Yu ZH and Xie GS performed the experiments. Yu ZH,Xie GS analyzed the data. Yu ZH and Qin CL contributed analysis tools. Yu ZH, Xie GS, Qin CL and Qiu XM provided critical inputs on design, analysis and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.