培美曲塞維持治療惡性胸膜間皮瘤患者的療效和安全性分析

曾曉梅 蔣昭友 段建春

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma,MPM）是原發(fā)于胸膜且惡性程度高的一類腫瘤，其發(fā)病率低，占所有惡性腫瘤的0.3%[1]。大多數(shù)患者確診時已失去手術(shù)機(jī)會。晚期胸膜間皮瘤預(yù)后差，中位生存時間不超過15個月[2]。根據(jù)光鏡下腫瘤細(xì)胞形態(tài)將其分為3種亞型：上皮樣（占所有類型60%）、肉瘤樣（占所有類型20%）及雙相型（或混合型）（占所有類型20%）[3]。對于無法手術(shù)的患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑作為唯一的一線治療方案長達(dá)20年之久[4]。在MAPS（Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study）試驗(yàn)中，貝伐珠單抗加入標(biāo)準(zhǔn)一線治療對比標(biāo)準(zhǔn)一線化療，延長了患者中位生存時間（median overall survival, mOS）近3個月[5]。近年來，隨著眾多腫瘤從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）中獲益，最新的研究顯示程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）抑制劑一線治療晚期胸膜間皮瘤中上皮樣亞型患者，相對標(biāo)準(zhǔn)化療mOS有顯著延長[6]。

對于一線治療后腫瘤得到控制的患者，目前已證實(shí)維持治療在非小細(xì)胞肺癌的治療中取得了陽性結(jié)果。在MPM的治療中，高效低毒化療藥物的維持治療能否達(dá)到類似的療效，尚無定論。因此，本研究旨在通過對近年來行培美曲塞維持治療的MPM的患者進(jìn)行回顧性分析，了解維持治療在MPM患者的臨床療效及安全性，為臨床治療提供一定依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 我們收集了2013年1月1日-2018年1月1日于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院確診的胸膜間皮瘤60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為胸膜間皮瘤，不論手術(shù)或未手術(shù)，仍有靶病灶的患者；②一線治療完成4個-6個周期培美曲塞聯(lián)合鉑類化療；③一線化療4個-6個周期后療效評價為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial response, PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）的患者；④末次化療21 d-42 d內(nèi)行培美曲塞單藥維持治療至少1個周期，維持治療為每21 d-28 d為1個周期；或初始一線治療結(jié)束后疾病進(jìn)展前未行抗腫瘤治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤或免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；②各種原因引起的肝腎功能異常，存在肝腎功能嚴(yán)重障礙者。排除一線治療后進(jìn)展4例，誘導(dǎo)化療周期數(shù)少于4個周期4例，以及資料不詳盡者12例，最終納入40例一線治療有效患者進(jìn)行回顧性分析，包括CR、PR及SD。

1.2 觀察指標(biāo)和療效評定 本研究主要研究終點(diǎn)是經(jīng)一線治療后的無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS），次要研究終點(diǎn)是維持治療療效、總生存時間（overall survival,OS），我們也觀察收集維持化療過程中藥物不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)。PFS定義為從患者末次誘導(dǎo)化療至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間。OS為患者末次誘導(dǎo)化療至死亡的時間。誘導(dǎo)化療期間每2個周期行胸腹部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）評估療效。維持化療過程中每2個-3個周期行胸腹部CT評估療效。維持治療組和觀察組后續(xù)療效評估的定義為維持治療和觀察期間最佳療效與患者末次誘導(dǎo)治療后的復(fù)查結(jié)果相比較。最佳療效評價根據(jù)修改后實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)。分期標(biāo)準(zhǔn)我們采用國際間皮瘤學(xué)會（International Mesothelioma Interest Group, IMIG）分期系統(tǒng)。不良反應(yīng)采用不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE）4.0版。

1.3 隨訪 所有患者均通過病歷提供的聯(lián)系方式進(jìn)行電話隨訪，以行末次誘導(dǎo)治療日期為隨訪起點(diǎn)，隨訪內(nèi)容包括患者生存情況、疾病進(jìn)展及治療情況。按月計算，隨訪截止于患者死亡或者2020年1月1日。中位隨訪時間為20.1個月。失訪患者、截至隨訪日期未發(fā)生疾病進(jìn)展或者死亡的患者均定義為刪失。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件及R語言進(jìn)行統(tǒng)計分析，兩個或多個率之間的差異性分析采用χ2檢驗(yàn)，生存和預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法，差異性分析采用Log-rank檢驗(yàn)；預(yù)后多因素分析用Cox比例風(fēng)險模型，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 40例患者年齡范圍在34歲-75歲，中位年齡為60.5歲；包括維持治療22例，觀察組18例。行手術(shù)治療有6例，其中維持治療組4例，觀察組2例；3例行姑息放療者均接受過培美曲塞維持治療。兩組患者基線特征無統(tǒng)計學(xué)差異。維持治療組中維持化療中位周期數(shù)是4個周期（1個-15個周期），其中1個-4個周期14例，6個-15個周期有8例，截至隨訪日期有3例患者仍在維持化療中。21例患者一線治療進(jìn)展后行二線治療，其中維持治療組有8例，觀察組13例。詳見表1。

2.2 療效及預(yù)后 維持治療組，一線治療的客觀緩解率（objective response rate, ORR）為40.9%，維持治療期間ORR為22.7%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為77.2%。觀察組一線治療ORR為33.3%，觀察期間ORR為0%，DCR為55.6%，見表2。維持治療組的中位PFS明顯長于觀察組，分別為8.5個月（95%CI: 5.73-11.27）和3個月（95%CI: 0.01-7.11），有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.008）。兩組的mOS相似：維持治療組為26.4個月，觀察組為15.7個月，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.177），見圖1。

表2 患者的最佳療效Tab 2 Best response of patients

將性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體力狀況評分、吸煙、病理類型（上皮型vs非上皮型）、分期（I期-II期vsIII期-IV期）、是否接受過手術(shù)治療、是否接受過放療等基線特征納入單因素及多因素分析，單因素分析顯示以上因素均未對PFS有影響，而單因素及多因素分析提示既往接受過手術(shù)的患者有更長的OS（P=0.015,P=0.034），多因素分析結(jié)果見表3。

表3 Cox生存分析患者的生存情況Tab 3 Cox Proportional Hazards Modeling of patient’s survival status

2.3 不良反應(yīng) 維持治療期間，1例（4.5%）患者出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少，1例（4.5%）患者出現(xiàn)4級貧血，1例（4.5%）患者出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少，3級惡心或嘔吐的發(fā)生率為4.5%。1級-2級貧血、中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為45.5%、45.5%及36.4%，1級肝功受損13.6%，1級-2級乏力40.9%，1級-2級消化道反應(yīng)36.4%，皮疹及脫發(fā)的發(fā)生率均為4.5%，詳見表4。

表4 維持治療組的不良反應(yīng)Tab 4 Adverse events in pemetrexed maintenance therapy group

3 討論

MPM是原發(fā)于胸膜間皮組織的一種少見腫瘤。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，MPM發(fā)病與石棉暴露有關(guān)，男性發(fā)病率更高。MPM起病隱匿，大多數(shù)患者確診時已是疾病晚期，其中位OS約1年，5年存活率約10%，治愈率極低[8,9]。目前MPM的主要治療方式包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療。有研究[10,11]發(fā)現(xiàn)，對于接受過手術(shù)、放療及化療三種治療模式的患者，中位生存時間為20個月-29個月。在本研究中，有6例接受過手術(shù)聯(lián)合化療，但均為姑息性手術(shù)治療，截至隨訪日期有3例存活，中位OS為35.9個月（23.8個月-63.2個月），本研究單因素和多因素分析均得出既往接受過手術(shù)治療的患者有更長的OS，這可能與患者腫瘤負(fù)荷小才能接受手術(shù)，而接受手術(shù)治療又大大減輕了患者的腫瘤負(fù)荷有關(guān)；有3例化療聯(lián)合姑息放療，mOS為21個月（7.7個月-26.4個月）。I期-II期共7例患者，有1例II期患者接受過手術(shù)治療，4例患者合并胸腔積液及2例患者病灶較彌漫未行手術(shù)治療，中位總生存時間（median overall survival,mOS）為24.8月；III期-IV期患者，其中2例III期（T3N0M0）和3例IV期（T4N0M0）患者接受過姑息性手術(shù)治療，mOS為15.9個月，和以上文獻(xiàn)數(shù)據(jù)基本相符。

培美曲塞聯(lián)合順鉑作為MPM標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，其有效率為41.3%[4]，本研究維持治療組與未維持治療組的誘導(dǎo)治療的ORR分別是40.9%和33.3%，和前者基本相符。大多數(shù)患者經(jīng)過一線治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，而二線治療相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)有限。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗（Nivolumab）對比安慰劑治療改善了復(fù)發(fā)的MPM預(yù)后[12]，但帕博利珠單抗（Pembrolizumab）對比化療（吉西他濱或長春瑞濱）在MPM的二線治療中未能顯示出其優(yōu)越性[13]。

對于一線標(biāo)準(zhǔn)化療有效的MPM患者，維持化療能否改善其預(yù)后，已有很多臨床研進(jìn)行了探索，包括原藥（培美曲塞單藥）維持以及換藥維持治療，目前仍無明確定論[14-17]。在Bogaert等[14]對27例患者進(jìn)行的小規(guī)模試驗(yàn)中，在培美曲塞為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療后，使用培美曲塞維持治療患者較未接受維持治療組，明顯延長患者的疾病進(jìn)展時間（time to progress, TTP）和OS（8.5個月vs3.4個月和17.9個月vs6個月，P<0.000,1），且毒性可耐受。我們研究中也觀察到培美曲塞維持治療增加了患者PFS的獲益（8.5個月vs3個月，P=0.008）；維持治療組較觀察組mOS有延長趨勢（26.4個月vs15.7個月，P=0.177），但無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組研究中，前者的TTP時間起點(diǎn)是從患者誘導(dǎo)治療開始，而我們研究PFS定義為從誘導(dǎo)治療開始到疾病進(jìn)展或任何原因的死亡時間。結(jié)果顯示本研究PFS及OS均長于前者。導(dǎo)致出現(xiàn)這種結(jié)果可能有以下原因：①兩組研究的病例數(shù)均較少所致；②本研究中I期和II期患者占比較Bogaert等[14]的研究高（17.5%vs11%），且部分患者接受過手術(shù)治療，而此類患者預(yù)后較好，導(dǎo)致本研究中位PFS及OS較長。在最近一項(xiàng)II期隨機(jī)對照研究[18]中，納入了49例不可切除的MPM，結(jié)果顯示培美曲塞維持治療組較觀察組，患者的PFS和OS均無明顯差異（3.4個月vs3個月，P=0.973,3；16.3個月vs11.8個月，P=0.673,7），結(jié)果與本研究不一致，可能與PFS及OS的定義不同，這項(xiàng)隨機(jī)對照研究PFS為隨機(jī)化到疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間，OS為隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時間，致PFS及OS較本研究短；其次入組的患者病例數(shù)有限，兩組研究患者的基線情況有差異所致。這項(xiàng)試驗(yàn)中維持治療組中3級-4級不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（8%）、淋巴細(xì)胞減少（8%）、中性粒細(xì)胞減少（8%）以及疲乏（4%）。結(jié)果顯示男性、放療、ECOG評分差預(yù)示更短的PFS；OS的影響因素包括年齡、病理亞型、ECOG評分、有無胸痛及石棉暴露史。而我們研究中僅顯示維持治療延長患者PFS，既往接受過手術(shù)預(yù)示有更長的OS。在最新的NVALT19[19]中，證實(shí)了一線使用培美曲塞聯(lián)合順鉑有效的MPM患者，更換為吉西他濱維持化療對比觀察組顯著延長患者PFS（6.2個月vs3.2個月，P=0.000,2），3級-4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為52%和16%。因此，一線標(biāo)準(zhǔn)化療有效的MPM是否從維持化療獲益，還需大規(guī)模前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

綜上所述，培美曲塞單藥維持治療對于一線使用培美曲塞聯(lián)合鉑類化療有效的MPM患者，有一定療效，延長了患者的中位PFS，改善了患者的預(yù)后，且毒性低耐受較好。本研究進(jìn)一步豐富了培美曲塞單藥維持治療在真實(shí)世界的臨床研究數(shù)據(jù)，但目前尚缺乏相關(guān)大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)。

Author contributions

Zeng XM and Duan JC conceived and designed the study.Zeng XM performed the experiments. Zeng XM analyzed the data. Zeng XM and Jiang ZY contributed analysis tools. Duan JC provided critical inputs on design, analysis and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.