瀉火平肝湯治療急性腦出血的臨床研究*

譚 群，楊 健，翁 栩，熊 昕

(重慶市中醫(yī)院腦病科，重慶 400011)

腦卒中是嚴(yán)重影響人類健康和生命的一類疾病，我國每年新發(fā)約200萬例，且每年以8.7%的速度增長[1]。腦出血(ICH)占腦卒中的15%～30%，其發(fā)病急驟、病勢(shì)兇險(xiǎn)、治療方法有限，3個(gè)月病死率高達(dá)20%～30%[2]，給社會(huì)及患者家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，降低ICH后遺癥發(fā)生率及病死率，改善患者預(yù)后，成為當(dāng)前臨床更加關(guān)注的問題。目前，西醫(yī)治療ICH的手段有限且療效有差異。研究發(fā)現(xiàn)，ICH 8 h內(nèi)給予氨甲環(huán)酸，僅能降低7 d內(nèi)的病死率，卻不能改善90 d后的神經(jīng)功能恢復(fù)情況[3]。血小板減少相關(guān)ICH，發(fā)病6 h內(nèi)可輸注血小板，但會(huì)帶來更多不良預(yù)后[4]。對(duì)于血腫體積大于30 mL的幕上ICH且發(fā)病6 h內(nèi)血腫體積穩(wěn)定者，微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)聯(lián)合阿替普酶治療與常規(guī)治療相比，患者1年預(yù)后情況并未能得到明顯改善[5]。目前，關(guān)于能真正改善ICH遠(yuǎn)期預(yù)后的研究較少見。隨著時(shí)間的推移，中醫(yī)在研究ICH發(fā)病機(jī)制方面不斷深入，且治療方法不斷創(chuàng)新，如：醒腦開竅法、通腑法、息風(fēng)、瀉火等，但目前各醫(yī)家對(duì)其病機(jī)尚未達(dá)成一致共識(shí)[6]。本研究組前期研究顯示，自創(chuàng)瀉火平肝湯治療急性ICH的臨床療效好、安全性高，且能降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平[7-8]。本研究探討了瀉火平肝湯治療急性ICH的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年11月至2021年4月本院腦病科收治的24 h內(nèi)發(fā)病的ICH患者61例。按入院順序編號(hào)，采用隨機(jī)信封法將患者分為對(duì)照組(30例)和治療組(31例)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：符合《中國腦出血診治指南(2019)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，辨證屬于心火暴亢伴肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，具有突然發(fā)病、神昏譫語、偏癱失語、躁擾不寧、心煩易怒、聲高氣粗或口唇干紅、面紅目赤、發(fā)熱、便秘溲赤、舌紅苔黃、脈滑數(shù)，排除風(fēng)痰火亢證、痰熱腑實(shí)證、陰虛風(fēng)動(dòng)證、風(fēng)痰瘀阻證等。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18歲；(2)于發(fā)病24 h內(nèi)就診并完成首次頭顱CT檢查明確診斷，幕上血腫體積小于30 mL，幕下血腫體積小于5 mL；(3)首次CT檢查后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已行手術(shù)治療；(2)原發(fā)性腦室出血，創(chuàng)傷性ICH，出血性腦梗死，抗凝相關(guān)ICH，原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤等所致出血，因動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤破裂、煙霧病等所致出血；(3)高度懷疑或已診斷患有血液系統(tǒng)疾病，如血小板減少性紫癜、血友病等。所有患者或家屬均知情并簽署告知書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 患者均給予降顱內(nèi)壓、止血、預(yù)防感染、營養(yǎng)神經(jīng)及對(duì)癥等西醫(yī)常規(guī)綜合治療。治療組在此基礎(chǔ)上給予瀉火平肝湯，由黃芩(15 g)、大黃(10 g)、黃連(10 g)、白芍(20 g)、甘草(5 g)、夏枯草(30 g)、水牛角(30 g)、懷牛膝(30 g)組成。對(duì)照組給予安慰劑，由玉米淀粉、焦糖、食用色素及苦味劑組成。方藥由藥劑科統(tǒng)一制成口服制劑(每劑20 mL)，3次/天，治療療程為7 d。

1.2.2觀察指標(biāo) 比較2組C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平、改良Rankin量表(MRS)評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。MRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為完全無癥狀；1分為有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常職責(zé)和活動(dòng)；2分為輕度殘疾，不能完成病前所有活動(dòng)，但不需要幫助，能照顧自己；3分為中度殘疾，需要一些幫助，但行走不需要幫助；4分為重度殘疾，不能獨(dú)立行走，無他人幫助不能滿足自身需要；5分為嚴(yán)重殘疾，要求持續(xù)護(hù)理和關(guān)注；6分為死亡。發(fā)病3個(gè)月后采用MRS進(jìn)行預(yù)后評(píng)定，評(píng)分小于或等于2分表示神經(jīng)功能預(yù)后良好，≥3分時(shí)表示神經(jīng)功能預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.12組CRP水平比較 治療后，2組CRP水平明顯低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組CRP水平比較

2.22組MRS評(píng)分比較 2組MRS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組MRS評(píng)分比較[ n(%)]

2.32組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

ICH為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂出血，多與高血壓、糖尿病、高血脂等因素相關(guān)，常因情緒激動(dòng)、突然用力而起病，其急性期病死率高，同時(shí)多伴有運(yùn)動(dòng)、感覺、語言、認(rèn)知、吞咽等功能障礙。ICH部位形成血腫是造成神經(jīng)功能障礙的主要原因，血腫壓迫局部組織引發(fā)腦水腫，使顱內(nèi)壓升高，加重周圍腦組織損傷，繼發(fā)炎性損傷[11]，從而導(dǎo)致病情加重，造成預(yù)后不良。早期血腫擴(kuò)大(HE)是在ICH早期腦內(nèi)血腫持續(xù)出血或再出血而發(fā)生擴(kuò)大的現(xiàn)象。有研究顯示，約1/3的ICH患者會(huì)發(fā)生早期HE，尤以發(fā)病6 h內(nèi)為高發(fā)期，部分發(fā)生于6～24 h。早期HE會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，影響患者康復(fù)[12]，可導(dǎo)致神經(jīng)功能預(yù)后不良或病情惡化。有研究顯示，急性ICH患者多伴有免疫性炎性反應(yīng)和免疫功能紊亂，而且TNF、白細(xì)胞介素等致炎細(xì)胞浸潤容易導(dǎo)致炎癥介質(zhì)過度釋放，繼而導(dǎo)致顱內(nèi)壓持續(xù)升高，從而容易積累過多自由基，導(dǎo)致缺氧缺血等癥狀加重，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜的凋亡損傷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命[13]。目前，ICH的保守治療多采用脫水、利尿、降顱壓等方法。

ICH即出血性腦卒中，因風(fēng)、火、痰、瘀之邪氣雜合而乘患者憂思勞神、情志失暢時(shí)侵襲機(jī)體，導(dǎo)致機(jī)體氣血運(yùn)行受阻而發(fā)病。本研究組長期專注于ICH研究，發(fā)現(xiàn)其總病機(jī)源于心火太過，而非肝風(fēng)，病位于心，過則宣通過度，腦血管破發(fā)為ICH。然五行相關(guān)，肝氣上逆可化火生風(fēng)，風(fēng)助火勢(shì)，火借風(fēng)力，肝風(fēng)動(dòng)則心火愈旺，迫血溢管，因此認(rèn)為心火太過是直接病因，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)是間接病因。治則中以清瀉心火、平肝息風(fēng)為法。

瀉火平肝湯以大黃、黃芩和黃連三黃瀉心火為君，直折火勢(shì)，治本；甘草芍藥湯柔肝，夏枯草平肝為臣，治標(biāo)；水牛角清熱涼血為佐，牛膝引血下行為使。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩[14]清熱燥濕，瀉火解毒，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等作用。大黃[15]瀉熱通腸、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)，能抑制炎癥因子表達(dá)，減輕腦組織損傷；抑制脂類吸收及脂肪細(xì)胞增殖，增加胰島素敏感性，發(fā)揮降血糖、血脂作用；抑制抗凝血酶活性，促進(jìn)局部血管收縮，利于血小板發(fā)揮凝血作用，促進(jìn)血液循環(huán)，改善微循環(huán)灌注，以達(dá)到止血、活血功效。大黃在治療ICH時(shí)可保護(hù)血腦屏障和神經(jīng)元，減小血腫體積，清除病灶部位水腫。黃連[16]有抗炎、降血糖、降膽固醇、清除氧自由基及改善腦神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙作用。白芍[17]養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽，能抗炎鎮(zhèn)痛，降血糖、血脂，抗血小板聚集，縮短纖維蛋白原形成時(shí)間，促進(jìn)血液循環(huán)，對(duì)腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，可改善神經(jīng)功能。甘草[18]具有抗氧化活性，能抑制細(xì)胞氧化、凋亡，而保護(hù)細(xì)胞；抑制致炎因子表達(dá)，起到抗炎效果；通過抗自由基，對(duì)缺血再灌注腦損害有明顯保護(hù)作用。夏枯草[19]具有抗炎、抗氧化、清除自由基，降血壓、血糖、血脂等作用。水牛角[20]涼血止血,瀉火解毒,安神定驚，可縮短部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間，升高血小板數(shù)以止血，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。懷牛膝[21]利尿通淋、通利關(guān)節(jié)，引血下行，逐瘀通經(jīng)，能抗炎鎮(zhèn)痛，抑制肝胰島素酶基因表達(dá)，降低酶活性，保證胰島B細(xì)胞發(fā)揮正常功能，降糖。綜合上述藥物，瀉火平肝湯可能具有抗炎、降壓、降糖、降脂、抗自由基、減輕再灌注損傷、止血、活血、促進(jìn)血液循環(huán)等作用。

本研究結(jié)果顯示，治療組CRP水平、MRS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差別。提示采用瀉火平肝湯治療急性ICH，能減少局部炎性反應(yīng)發(fā)生，改善患者預(yù)后，且具有較好安全性。本研究由于觀察時(shí)間較短、樣本量較小、部分?jǐn)?shù)據(jù)收集不全面等存在一定的局限性，仍需進(jìn)一步深入研究。CRP、TNF-α[22-23]是參與ICH后HE的重要炎性因子，瀉火平肝湯具有控制腦卒中危險(xiǎn)因素，減輕炎性反應(yīng)等藥理學(xué)作用。因此，推測(cè)瀉火平肝湯可通過控制危險(xiǎn)因素，減輕炎性水腫，抑制繼發(fā)性損傷，降低HE發(fā)生率等。

綜上所述，瀉火平肝湯結(jié)合西醫(yī)常規(guī)方法治療急性ICH，具有較好療效，能顯著降低CRP等炎性因子水平，減輕因局部血腫壓迫引起的腦水腫，預(yù)防繼發(fā)性損傷，改善患者預(yù)后。