胸痛影像學(xué)評(píng)估的前瞻性多中心研究及進(jìn)展

王澤文 周帆 張龍江，

胸痛是病人就診的常見原因之一，但對(duì)于疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人的最佳診斷方法尚未形成共識(shí)[1-2]。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)推薦了多種無(wú)創(chuàng)性檢查方法（包括解剖學(xué)和功能學(xué)檢查），但未明確提出首選檢查方法[1]。功能學(xué)檢查方法雖然可以通過檢測(cè)心肌缺血來診斷阻塞性冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD），但其假陽(yáng)性和假陰性率均較高，且超過60%轉(zhuǎn)診至導(dǎo)管室的病人并未發(fā)現(xiàn)阻塞性CAD[1]。解剖學(xué)檢查方法，即冠狀動(dòng)脈CT血管成像（coronary CT angiography,CCTA）可以直接顯示冠狀動(dòng)脈，相比功能學(xué)檢查方法能更準(zhǔn)確地排除阻塞性CAD，但以往有創(chuàng)性研究表明，與解剖學(xué)信息指導(dǎo)相比，功能學(xué)信息指導(dǎo)胸痛病人進(jìn)行血運(yùn)重建能改善預(yù)后[3]。據(jù)此，2010年美國(guó)國(guó)家心、肺和血液研究所發(fā)起了評(píng)估胸痛的前瞻性多中心影像學(xué)研究（Prospective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain，PROMISE），旨在探討疑診冠心病病人初始診斷策略采用CCTA是否比功能性評(píng)估更能利于改善臨床結(jié)局[4]。該研究自開展以來取得了一系列成果，在明確無(wú)創(chuàng)性檢查方法用于疑診冠心病病人中的診斷價(jià)值，指導(dǎo)該類病人初始診斷策略的選擇，風(fēng)險(xiǎn)分層模型的開發(fā)和驗(yàn)證以及揭示生物標(biāo)志物、年齡、性別、代謝性疾病對(duì)病人臨床結(jié)局的影響等方面做出了重要貢獻(xiàn)。本文主要介紹PROMISE的由來、研究目的、研究設(shè)計(jì)、PROMISE對(duì)心血管醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)以及未來的發(fā)展方向。

1 研究目的

PROMISE的主要目的是比較初始診斷策略采用CCTA進(jìn)行解剖學(xué)檢查與采用無(wú)創(chuàng)性功能學(xué)檢查對(duì)癥狀穩(wěn)定的疑似冠心病病人臨床結(jié)局的影響，次要目的是比較2組病人的醫(yī)療費(fèi)用、生活質(zhì)量和導(dǎo)管室檢測(cè)出非阻塞性CAD的比率。主要安全性目標(biāo)為2組輻射劑量的差異。探索性分析包括診斷方法的質(zhì)量和性能，主要評(píng)估指標(biāo)為診斷準(zhǔn)確性、預(yù)后價(jià)值及各研究中心和中心實(shí)驗(yàn)室解讀的一致性。最終，PROMISE基于臨床結(jié)局提出CCTA或功能學(xué)檢查方法的可行性。

2 研究設(shè)計(jì)

PROMISE是一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，于2010年7月27日啟動(dòng)，2013年9月19日結(jié)束，參與單位包括北美193個(gè)醫(yī)療中心，共納入10 003例疑診冠心病病人。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①新發(fā)或惡化的胸痛或可疑冠心病癥狀；②既往未行心臟評(píng)估；③擬行無(wú)創(chuàng)性檢查；④年齡條件，男性≥55歲、女性≥65歲，或者是至少有1項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素（糖尿病、外周動(dòng)脈疾病、腦血管疾病、吸煙史、高血壓、踝臂動(dòng)脈指數(shù)異常、血脂異常）的45~54歲男性或50~64歲女性；⑤90 d內(nèi)血清肌酐≤1.5 mg/dL。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、需緊急檢查評(píng)估有無(wú)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、既往冠心病史、近12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過冠心病評(píng)估檢查、嚴(yán)重的先天性心臟病、瓣膜性心臟病或心肌病、因碘對(duì)比劑過敏或其他原因而影響隨機(jī)分組者、預(yù)期壽命<2年、妊娠期、無(wú)法簽署知情同意書或不能參與長(zhǎng)期隨訪者。入組病例按1∶1隨機(jī)分配至CCTA組（4 996例）和功能學(xué)檢查組（5 007例）。2組按分組策略首次檢查實(shí)際采用CCTA的病人為4 686例（93.8%），采用功能學(xué)檢查的為4 692例（93.7%）。CCTA組均采用64層及以上CT設(shè)備，功能學(xué)檢查方法包括負(fù)荷核素心肌灌注顯像（67%）、負(fù)荷超聲（23%）和負(fù)荷心電圖（10%）[5]，具體的功能學(xué)檢查方法由臨床醫(yī)生決定。采集的基線信息包括病人的年齡、性別、種族、心血管危險(xiǎn)因素[體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病家族史、外周動(dòng)脈或腦血管疾病、冠心病危險(xiǎn)等級(jí)、代謝綜合征、目前或既往吸煙史、久坐不動(dòng)的生活習(xí)慣、抑郁史]、危險(xiǎn)負(fù)荷、藥物服用情況、臨床癥狀、胸痛類型。研究的主要終點(diǎn)是首次主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括全因死亡、心肌梗死、72小時(shí)內(nèi)發(fā)生的心血管手術(shù)或檢查相關(guān)的重度并發(fā)癥（卒中、嚴(yán)重出血、腎功能衰竭、過敏），以及因不穩(wěn)定心絞痛入院。次要終點(diǎn)是主要終點(diǎn)中的每一項(xiàng)、醫(yī)療費(fèi)用和并發(fā)癥、射線暴露以及病人生活質(zhì)量。第1次隨訪時(shí)間在病人就診后（60±14）d，以后每隔6個(gè)月進(jìn)行定期隨訪，直至受試者死亡、退出或試驗(yàn)結(jié)束。隨訪方式為電話或者門診隨訪，收集檢查結(jié)果和影像資料，記錄是否有檢查相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生。CCTA組和功能學(xué)檢查組完成1年隨訪的病例分別有4 750例和4 600例，中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為50個(gè)月。對(duì)2組前6 000名受試者于基線、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月隨訪時(shí)進(jìn)行了生活質(zhì)量評(píng)估。

3 代表性研究成果

3.1 探究無(wú)創(chuàng)性解剖和功能性檢查方法的優(yōu)劣 心血管檢查技術(shù)的不斷發(fā)展提高了臨床診斷效能，在冠心病中的應(yīng)用也從注重性能逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅嘏R床結(jié)局，但不同初始檢查方法對(duì)病人結(jié)局的影響尚不明確，這種情況下增加影像學(xué)檢查需要控制醫(yī)療花費(fèi)并提高檢查質(zhì)量[6]。PROMISE探究了2種初始診斷策略對(duì)疑診冠心病病人臨床結(jié)局的影響，并從生活質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析了2種方法的應(yīng)用價(jià)值，為穩(wěn)定性胸痛病人的臨床管理提供了重要的理論基礎(chǔ)。

3.1.1 臨床決策及預(yù)后分析PROMISE早期的研究比較了初始診斷策略采用CCTA和首次診斷采用功能性檢查方法的病人的臨床結(jié)局[5]。在12個(gè)月隨訪中，CCTA組發(fā)生死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比功能性檢查組低[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：0.66，P=0.049]，但是在25個(gè)月的中位隨訪中，CCTA組和功能性檢查組發(fā)生MACE的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.3%和3%，調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比（aHR）為1.04；P=0.75），提示CCTA替代功能性檢查方法是安全的。此外，CCTA組病人轉(zhuǎn)診至導(dǎo)管室的比例較高（12.2%和8.1%），但診斷為非阻塞性CAD的病人比功能學(xué)檢查組少（3.4%和4.3%，P=0.02），表明CCTA可以減少疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人非必要的有創(chuàng)性檢查，也證實(shí)了CCTA對(duì)冠心病有較高的陰性預(yù)測(cè)值。值得注意的是，CCTA組進(jìn)行血運(yùn)重建的比例約為功能性檢查組的2倍（6.2%和3.2%，P<0.001），這種差異與CCTA組病人阻塞性CAD檢出率更高有關(guān)，但臨床結(jié)局并無(wú)明顯改善。盡管CCTA組的中位累積輻射劑量低于功能學(xué)檢查組（10.0 mSv和11.3 mSv），但由于32.6%的功能學(xué)檢查組的病人沒有輻射暴露，所以CCTA組的總體輻射暴露量高于功能性檢查組。

3.1.2 生活質(zhì)量和醫(yī)療花費(fèi)分析 比較CCTA組和功能性檢查組病人的生活質(zhì)量和醫(yī)療花費(fèi)是PROMISE的次要目的之一。Mark等[7]對(duì)2012年7月1日前納入的5 985例病人分別在隨機(jī)分組后基線，6、12、24個(gè)月采用杜克活動(dòng)狀態(tài)指數(shù)和西雅圖心絞痛調(diào)查量表進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，其中有2 982例CCTA組病人和3 003例功能學(xué)檢查組病人參與了評(píng)估；結(jié)果顯示2組病人的體能、生活質(zhì)量、胸痛癥狀和頻率均在初始檢查后的前6個(gè)月有顯著改善，而隨訪24個(gè)月的結(jié)果與6個(gè)月隨訪相比幾乎沒有變化；相比功能學(xué)檢查方法，初始采用CCTA檢查并沒有提升生活質(zhì)量。CCTA組和功能性檢查組的醫(yī)療花費(fèi)在短時(shí)間（≤90 d）和3年的隨訪中均相近[8]。Karády等[9]基于PROMISE中個(gè)體水平的數(shù)據(jù)開發(fā)了一個(gè)馬爾科夫微觀仿真模型來進(jìn)行成本效益分析，通過比較模型預(yù)測(cè)的臨床結(jié)局和實(shí)際結(jié)局驗(yàn)證該模型效能，結(jié)果表明該模型可以準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)測(cè)PROMISE結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)CCTA組比功能性檢查組的成本效益更高，提示對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)冠心病病人，CCTA可能是更有利的初始診斷方法。Goyal等[10]探究了不確定的檢查結(jié)果對(duì)疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人的影響，結(jié)果表明CCTA組檢查結(jié)果不確定的病人較功能性檢查組的要少，分別為6%和10%；相比檢查結(jié)果確定為陰性的病人，檢查結(jié)果不確定的病人需進(jìn)行更頻繁的進(jìn)一步檢查、更高的醫(yī)療花費(fèi)以及不良的臨床結(jié)局，進(jìn)一步提示CCTA可能是更有利的初始診斷方法。

3.1.3 指導(dǎo)疑診冠心病病人初始診斷策略的選擇 既往沒有任何工具支持基于病人水平的臨床表型來個(gè)性化選擇解剖學(xué)檢查方法或功能性檢查方法。2021年，Oikonomou等[11]開發(fā)并驗(yàn)證了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的工具，用于指導(dǎo)選取CCTA和功能性檢查方法。該研究綜合了PROMISE病人行CCTA或功能學(xué)檢查前的基線臨床信息（57個(gè)臨床變量）、檢查結(jié)果和臨床結(jié)局的復(fù)雜關(guān)系，通過解剖或功能性檢查方法評(píng)估胸痛，對(duì)MACE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。該研究通過機(jī)器學(xué)習(xí)衍生工具選擇出12個(gè)臨床上廣泛使用的參數(shù)，來確定病人采用CCTA還是功能性檢查方法可以用來改善結(jié)局，為協(xié)助醫(yī)生對(duì)疑似冠心病的病人快速智能選擇最佳無(wú)創(chuàng)性檢查方法提供了可能，但仍需要前瞻性研究驗(yàn)證該模型應(yīng)用到臨床的可行性。

3.2 比較無(wú)創(chuàng)性檢查方法的預(yù)后價(jià)值 心血管檢查方法提供的預(yù)后信息對(duì)穩(wěn)定性胸痛病人的正確評(píng)估、預(yù)后和治療至關(guān)重要，PROMISE是首個(gè)比較無(wú)創(chuàng)性心血管檢查方法預(yù)后價(jià)值的大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。Hoffmann等[12]研究顯示，與功能學(xué)檢查方法相比，CCTA能夠在穩(wěn)定性胸痛病人中識(shí)別非阻塞性CAD的高危病人，從而提供更好的預(yù)后價(jià)值（C指數(shù)：0.72和0.64，P=0.04），可用于指導(dǎo)預(yù)防性治療；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)10.2%的CCTA組結(jié)果正常病人會(huì)發(fā)生MACE，而功能學(xué)檢查組檢查結(jié)果正常的病人發(fā)生MACE者高達(dá)56.8%。這提示對(duì)于多數(shù)穩(wěn)定性胸痛的病人，可能會(huì)由于依賴功能學(xué)檢查結(jié)果而錯(cuò)過了采取臨床預(yù)防措施的機(jī)會(huì)。

既往有關(guān)冠狀動(dòng)脈鈣化積分（coronary artery calcium score，CACS）的研究局限于病人數(shù)量少且隨訪信息不足，尚未見針對(duì)有癥狀的胸痛病人進(jìn)行CACS和功能性檢查方法預(yù)后價(jià)值比較的文獻(xiàn)報(bào)道。Budoff等[13]納入PROMISE中進(jìn)行CACS檢查的CCTA組的4 209例病人和4 602例功能學(xué)檢查組的病人，中位隨訪26.1個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然CACS和功能性檢查方法對(duì)MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值相似（C指數(shù)：0.67和0.64），但大多數(shù)MACE發(fā)生在CACS陽(yáng)性的病人中，而50%以下的MACE發(fā)生在功能性檢查結(jié)果陽(yáng)性的病人中（84%和43%，P<0.001），這表明CACS預(yù)測(cè)未來發(fā)生MACE的敏感性更高；相反，功能性檢查方法預(yù)測(cè)未來發(fā)生MACE的特異性更強(qiáng)（78.6%和35.2%，P<0.001）。該研究還發(fā)現(xiàn)CACS=0的病人中僅有1.4%發(fā)生MACE，提示CACS=0的病人是特殊的低風(fēng)險(xiǎn)群體，這是首項(xiàng)支持該觀點(diǎn)的大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

CT血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（CT-derived fractional flowreserve，F(xiàn)FRCT）可以反映心肌血流儲(chǔ)備情況，有望提高傳統(tǒng)CCTA的預(yù)后價(jià)值。PROMISE是首個(gè)在觀察性研究中探究FFRCT預(yù)后價(jià)值的研究，結(jié)果表明，F(xiàn)FRCT相比CCTA（冠狀動(dòng)脈≥70%狹窄）對(duì)血運(yùn)重建或MACE有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值（HR：4.3和2.9，P=0.033）；此外，若僅對(duì)FFRCT≤0.80的病人進(jìn)行有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈造影（invasive coronary angiography，ICA）檢查，可以使ICA使用率減少44%，且進(jìn)行ICA檢查的病人進(jìn)行血運(yùn)重建治療的比例增加24%，即FFRCT能提高CCTA轉(zhuǎn)診至ICA的必要性，提示FFRCT可以提高CCTA作為ICA“看門人”的作用[14]。近些年來，隨著FFRCT交互式規(guī)劃軟件的開發(fā)與應(yīng)用，醫(yī)生已經(jīng)可以對(duì)擬行ICA、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的冠心病病人模擬解除狹窄后的冠狀動(dòng)脈血流情況，進(jìn)而預(yù)測(cè)冠心病病人行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的獲益情況[15]。但FFRCT交互式規(guī)劃軟件的實(shí)際臨床應(yīng)用的安全性與可靠性尚需大型臨床隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

冠狀動(dòng)脈疾病報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（coronary artery disease reporting and data system，CAD-RADS）細(xì)致地確定了冠狀動(dòng)脈狹窄程度分級(jí)，且提供了斑塊負(fù)荷（高危斑塊）的變量。在一項(xiàng)PROMISE中證實(shí)了病人發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)隨著CAD-RADS級(jí)別增高而增高，CAD-RADS比傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、CACS及傳統(tǒng)狹窄分級(jí)方法有更高的預(yù)后價(jià)值；另外將CAD-RADS納入模型后結(jié)果顯示，傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素和CACS的預(yù)后價(jià)值增高（C指數(shù)：0.776和0.682，P<0.001）[16]。這強(qiáng)烈支持使用CADRADS報(bào)告系統(tǒng)作為CCTA首選的報(bào)告方法。

3.3 研發(fā)及驗(yàn)證CAD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型PROMISE開發(fā)了一種冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）[17]，該模型通過臨床信息來識(shí)別冠狀動(dòng)脈正常且未來發(fā)生事件風(fēng)險(xiǎn)極低的穩(wěn)定性胸痛病人，納入年齡、性別、種族、高血壓史、糖尿病史、血脂異常史、早期冠心病家族史、吸煙史、臨床癥狀與身體或精神壓力關(guān)系的病人及高密度脂蛋白水平10個(gè)臨床變量。在4 631例行CCTA檢查及中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明該模型歸類為低風(fēng)險(xiǎn)的病人CCTA檢查結(jié)果嚴(yán)重異常（符合以下條件之一：2支血管狹窄程度≥70%；左主干狹窄程度≥50%；左前降支近段狹窄程度≥70%）的發(fā)生率低，且中位隨訪25個(gè)月，這些病人僅有0.5%心血管死亡或發(fā)生心肌梗死。因此，該工具可安全有效地幫助臨床醫(yī)生識(shí)別檢查結(jié)果正常、未來發(fā)生MACE可能性低的穩(wěn)定性胸痛病人，進(jìn)而推遲這部分病人的影像檢查。2022年，Zhou等[18]還將PROMISE最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與其他4種低風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定性胸痛病人的評(píng)估方法（2016年英國(guó)國(guó)家健康和護(hù)理卓越研究所指南、2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南、CACS以及CACS的加權(quán)CAD臨床可能性模型）進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，CACS尤其在與臨床風(fēng)險(xiǎn)特征相結(jié)合時(shí)，更能有效推遲心血管相關(guān)檢查時(shí)間。但是，CACS檢查相較于臨床評(píng)估方法，會(huì)增加輻射劑量及醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)可能會(huì)延誤診斷。因此，Rasmussen等[19]進(jìn)一步探究了PROMISE最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在驗(yàn)前概率為5%~15%人群中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示PROMISE最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以將1/3的病人重新分類為低風(fēng)險(xiǎn)，提示PROMISE最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于改善傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分層，從而減少不必要的診斷性檢查。

有文獻(xiàn)[20]還報(bào)道了PROMISE驗(yàn)證了3種CAD預(yù)測(cè)模型在美國(guó)胸痛病人中的預(yù)測(cè)價(jià)值。模型1是以年齡、性別及胸痛類型為參數(shù)的基礎(chǔ)模型；模型2為基礎(chǔ)模型+糖尿病、高血壓、血脂異常及吸煙狀況的臨床模型；模型3為臨床+CACS模型。該研究結(jié)果顯示，CACS的預(yù)測(cè)價(jià)值高于預(yù)期，3種模型鑒別冠心病的C指數(shù)分別為0.69、0.72、0.86，表明雖然一些預(yù)測(cè)因子（如典型性胸痛、糖尿?。┑念A(yù)測(cè)價(jià)值不高，但在一定程度上仍能對(duì)穩(wěn)定性胸痛病人進(jìn)行驗(yàn)前概率評(píng)估。

3.4 完善未來心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分層 早期識(shí)別高危CAD人群有助于優(yōu)化病人的后續(xù)臨床管理。PROMISE開發(fā)并驗(yàn)證了2個(gè)基于臨床因素和CCTA征象識(shí)別穩(wěn)定性胸痛高危人群的模型[21]。2個(gè)模型中的CCTA征象分別為左主干狹窄程度≥50%或3支血管狹窄程度≥70%或包含左前降支近段的2支血管狹窄程度≥70%、左主干狹窄≥50%或3支血管狹窄程度≥50%或包含左前降支近段的2支血管狹窄程度≥50%，結(jié)果顯示2個(gè)預(yù)測(cè)模型識(shí)別的高危人群在26個(gè)月的隨訪中發(fā)生事件的比例均明顯高于非高危人群（9.6%和2.6%，P<0.000 1；11.7%和2.8%，P<0.000 1），且均有較高的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值（C指數(shù)均為0.73）[21]。

有文獻(xiàn)[22]報(bào)道，在日本人群中高危斑塊的存在會(huì)使穩(wěn)定性胸痛的病人發(fā)生MACE風(fēng)險(xiǎn)增加5~8倍，但是高危斑塊在美國(guó)人群中的風(fēng)險(xiǎn)分層尚不明確。Ferencik等[23]開展了相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)高危斑塊的病人相比，存在高危斑塊的病人MACE發(fā)生率增加（6.4%和2.4%，HR：2.73）；在校正了動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和重度狹窄后，仍提示高危斑塊與MACE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（aHR：1.72；P=0.01）。高危斑塊還會(huì)增加非阻塞性CAD病人發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)（aHR：4.31和2.64），且對(duì)年輕、女性、非阻塞性CAD病人發(fā)生心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。因此，在疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人中，高危斑塊的存在可以成為非阻塞性CAD、年輕病人、女性病人危險(xiǎn)分層的重要依據(jù)。

PROMISE還嘗試建立非阻塞性CAD病人的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有研究[24]結(jié)果表明動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、冠狀動(dòng)脈狹窄程度和≥2個(gè)高危斑塊特征是非阻塞性CAD病人發(fā)生MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥7.5%、冠狀動(dòng)脈中重度狹窄和冠狀動(dòng)脈≥2個(gè)高危斑塊特征的病人發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于不符合這些條件的病人（6.2%和3.0%，P=0.007）。因此，融合了高危斑塊特征的模型可顯著提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力，優(yōu)化非阻塞性CAD病人風(fēng)險(xiǎn)分層，有利于指導(dǎo)臨床采取更個(gè)性化的干預(yù)措施。

3.5 高敏肌鈣蛋白的預(yù)后價(jià)值PROMISE還探究了心肌損傷的生物標(biāo)志物與CAD及MACE的關(guān)系。如Januzzi等[25]探究了在穩(wěn)定性胸痛病人中高敏肌鈣蛋白I（high-sensitivity troponin I，hsTnI）的濃度和阻塞性CAD的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)hsTnI濃度與CAD發(fā)生率及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，hsTnI是預(yù)測(cè)中度和重度冠狀動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提示hsTnI可協(xié)助診斷冠心病。

hsTnI對(duì)疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人的預(yù)后價(jià)值同樣重要。PROMISE對(duì)4 021例測(cè)定hsTnI濃度的病人進(jìn)行隨訪，主要終點(diǎn)是1年內(nèi)的死亡、急性心肌梗死或因不穩(wěn)定心絞痛住院，次要終點(diǎn)為心源性死亡和急性心肌梗死的復(fù)合事件；結(jié)果表明，hsTnI水平越高，病人發(fā)生主要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)越高（HR：1.54，P<0.001），且與心源性死亡獨(dú)立相關(guān)（HR：1.52，P<0.001）[26]。因此，在疑似冠心病的有癥狀人群中，即使hsTnI在正常水平內(nèi)，其濃度越高，近期發(fā)生死亡、急性心肌梗死和住院的風(fēng)險(xiǎn)也越高，需要引起重視。

3.6 代謝性疾病對(duì)疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人的影響PROMISE是研究糖尿病對(duì)疑似冠心病的胸痛病人影響的大型研究之一。2017年，Sharma等[27]研究發(fā)現(xiàn)有無(wú)糖尿病的穩(wěn)定性胸痛病人，其臨床表現(xiàn)及阻塞性CAD的驗(yàn)前概率相似，但臨床醫(yī)生認(rèn)為患有糖尿病會(huì)增加穩(wěn)定性胸痛病人發(fā)生阻塞性CAD的風(fēng)險(xiǎn)。2019年，Sharma等[28]又研究了首次診斷采用CCTA相比功能學(xué)檢查方法是否能夠改善患有糖尿病的穩(wěn)定性胸痛病人的臨床結(jié)局，研究發(fā)現(xiàn)，相比非糖尿病病人，糖尿病病人發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的可能性更高。對(duì)于合并糖尿病的穩(wěn)定性胸痛的病人，CCTA組比功能性檢查組發(fā)生心血管死亡或非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)要低（1.1%和2.6%，aHR：0.38，P=0.01）；而對(duì)于非糖尿病病人，2組間的臨床結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR：1.03，P=0.887）。由此提示，對(duì)于合并糖尿病的穩(wěn)定性胸痛病人，CCTA可考慮作為優(yōu)先診斷方法。

肥胖也是冠心病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。PROMISE[29]發(fā)現(xiàn)，在疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人中大約50%為肥胖者；相比其他功能學(xué)檢查方法，醫(yī)生更傾向于推薦肥胖病人進(jìn)行心肌灌注成像檢查，且肥胖組病人（BMI≥35 kg/m2）檢查結(jié)果的陽(yáng)性率比非肥胖組高（18%和13%，P=0.001），但肥胖組病人在導(dǎo)管室診斷為阻塞性CAD的比率比非肥胖組低（29%和48%，P=0.005）；而對(duì)于CCTA組的病人，檢查結(jié)果陽(yáng)性率和導(dǎo)管室診斷為阻塞性CAD的發(fā)生率都與BMI無(wú)關(guān)。這表明對(duì)于BMI<35 kg/m2的疑似冠心病病人，CCTA和功能學(xué)檢查方法診斷阻塞性CAD沒有差異；然而，對(duì)于BMI≥35 kg/m2的病人，功能學(xué)檢查方法診斷阻塞性CAD相對(duì)CCTA有較高的假陽(yáng)性率，因此胸痛病人選擇診斷方法時(shí)應(yīng)考慮肥胖程度。

PROMISE還探究了代謝表型與冠心病和MACE的關(guān)系。Kammerlander等[30]將代謝表型分為4種，即代謝健康+肥胖、代謝健康+非肥胖、代謝非健康+肥胖、代謝非健康+非肥胖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定性胸痛病人中，4種代謝表型表現(xiàn)出明顯不同的冠心病特征和發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，且代謝不健康+不肥胖的穩(wěn)定性胸痛病人發(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn)最高。

3.7 性別差異和不同年齡對(duì)穩(wěn)定性胸痛病人的影響 既往有研究表明急性胸痛或急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人的臨床表現(xiàn)因性別而異[31]，但未見關(guān)于性別對(duì)疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人的影響的文獻(xiàn)報(bào)道。PROMISE[32-33]發(fā)現(xiàn)，在疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人中，女性的年齡更大，發(fā)生高血壓、高血脂和冠心病家族史的可能性更大，吸煙人數(shù)比例更?。惶悄虿〉陌l(fā)病率無(wú)性別差異；雖然男女表現(xiàn)為胸痛的比例無(wú)差異，但是女性表現(xiàn)為壓榨性胸痛比例更高，女性病人的心臟危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量多于男性，但低危人群比例更高；女性更傾向于選擇影像學(xué)檢查方法，且陽(yáng)性率低于男性，臨床結(jié)局也更好，但檢查結(jié)果陽(yáng)性的女性病人很少轉(zhuǎn)診至導(dǎo)管室或接受他汀類治療。檢查結(jié)果陽(yáng)性的預(yù)測(cè)因子也存在性別差異：年齡、BMI、Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是女性檢查結(jié)果陽(yáng)性的預(yù)測(cè)因子，而Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和Diamond-Forrester法評(píng)分是男性檢查結(jié)果陽(yáng)性的預(yù)測(cè)因子。

另外，Lowenstern等[34]為了探究解剖學(xué)檢查方法與功能學(xué)檢查方法對(duì)穩(wěn)定性胸痛病人的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值是否因病人年齡而異進(jìn)行了相關(guān)研究，根據(jù)年齡將病人分為3組：＜65歲，≥65歲且<75歲，≥75歲，評(píng)估年齡和檢查方法對(duì)檢查結(jié)果陽(yáng)性率和預(yù)后價(jià)值的影響，結(jié)果表明，年齡較大的病人檢查結(jié)果陽(yáng)性可能增加（≥65歲且<75歲：優(yōu)勢(shì)比，1.65；≥75歲：優(yōu)勢(shì)比，2.32）。該結(jié)果提示不同年齡的病人，不同檢查方法的預(yù)測(cè)價(jià)值存在重要差異：CCTA和CAC檢查結(jié)果可為年齡<65歲的病人提供較高的預(yù)后價(jià)值；而對(duì)于≥65歲的病人，功能性檢查結(jié)果對(duì)于未來是否發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)事件更具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上，疑似冠心病病人的性別、年齡可以從心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)及無(wú)創(chuàng)性檢查結(jié)果等方面影響冠心病的整個(gè)診療思路，提示需要一種依據(jù)性別和年齡特異性的算法來指導(dǎo)穩(wěn)定性胸痛病人的診療。

4 小結(jié)與展望

PROMISE在心血管研究中占據(jù)著非常重要的地位，是在低風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定性胸痛病人中比較CCTA與功能學(xué)檢查的大型隨機(jī)對(duì)照研究。PROMISE比較了穩(wěn)定性胸痛病人初始診斷采取CCTA檢查策略與功能性檢查方法的臨床結(jié)局，探究了CCTA、FFRCT、CACS、功能學(xué)檢查方法、高危斑塊以及生物標(biāo)志物對(duì)穩(wěn)定性胸痛病人的預(yù)后價(jià)值，建立了風(fēng)險(xiǎn)分層的模型，并探究了年齡、性別的影響。此外，還開發(fā)并驗(yàn)證了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的工具，用于指導(dǎo)CCTA和功能學(xué)檢查方法的選擇。這些發(fā)現(xiàn)加深了對(duì)無(wú)創(chuàng)性檢查方法在穩(wěn)定性胸痛病人中應(yīng)用的理解，為穩(wěn)定性胸痛病人的診斷、管理和預(yù)后提供重要依據(jù)。

近年人工智能和影像組學(xué)技術(shù)的發(fā)展及在心臟和冠狀動(dòng)脈影像的不斷應(yīng)用，更加為PROMISE發(fā)展提供了有力支持。首先，PROMISE將進(jìn)一步探討CCTA與功能性檢查方法對(duì)穩(wěn)定性胸痛病人的預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是通過深度學(xué)習(xí)算法將影像學(xué)信息和臨床信息整合來完善穩(wěn)定性胸痛病人的危險(xiǎn)程度分組。其次，PROMISE將深入分析基線臨床信息及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，探討基線信息的預(yù)測(cè)價(jià)值，推動(dòng)對(duì)心血管代謝組學(xué)的認(rèn)識(shí)。再者，PROMISE將進(jìn)一步開發(fā)及驗(yàn)證基于機(jī)器學(xué)習(xí)的個(gè)性化解剖和功能性檢查方法的選擇工具，從而為疑似冠心病的穩(wěn)定性胸痛病人的首次診斷提供最佳方案[35-36]。