定量CT研究乳腺癌病人新輔助化療前后身體組分變化對(duì)其術(shù)后恢復(fù)的影響

鄭小敏 王傳彬

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占女性癌癥的30%，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且發(fā)病逐漸年輕化[1]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指在實(shí)施局部治療前所做的全身化療，以期降低腫瘤分期，縮小手術(shù)范圍，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。身體組分是指骨密度（bone mineral density，BMD）、肌肉含量以及體部脂肪含量。既往研究[4-6]表明，化療期間身體組分的變化與化療相關(guān)的毒性及營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，而術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況又會(huì)影響病人的術(shù)后恢復(fù)。近年來，定量CT（quantitative CT，QCT）在量化身體組分的含量中凸顯出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠全面、準(zhǔn)確、高效地測(cè)量身體組分的信息，并且廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的診斷[7]。目前，國(guó)內(nèi)外罕有文獻(xiàn)報(bào)道QCT測(cè)量的身體組分與乳腺癌病人術(shù)后恢復(fù)的關(guān)系。本研究旨在應(yīng)用QCT測(cè)量乳腺癌病人NAC前后的身體組分參數(shù)，探討NAC前后身體組分的變化對(duì)乳腺癌病人術(shù)后恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2019年1月—2021年7月于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理確診的乳腺癌女性病人85例，年齡32~71歲，平均（52.51±3.47）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病歷資料完整；②行NAC聯(lián)合乳腺癌改良根治術(shù)；③NAC前7 d內(nèi)與治療結(jié)束7 d內(nèi)行QCT掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：①L1、L2椎體有囊性、硬化性或腫瘤性病變；②有椎體骨折及手術(shù)史；③合并其他原發(fā)腫瘤；④NAC前已行放療、內(nèi)分泌治療等其他治療。85例病人中絕經(jīng)前47例，絕經(jīng)后38例；TNM分期Ⅱ期31例，Ⅲ期54例；雌激素受體（estrogen receptor，ER）/孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+）56例，ER/PR（-）29例；人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（+）31例，HER2（-）54例；腫瘤平均直徑（3.5±1.2）cm。

1.2 設(shè)備與方法 采用美國(guó)GE Discovery 750 HD 64層CT設(shè)備行常規(guī)CT掃描。病人取仰臥位，雙手上舉。掃描范圍為L(zhǎng)1椎體上緣至L5椎體下緣。掃描同時(shí)將QCT固體體模（V5.0，Mindways，美國(guó)）放置于檢查者腰部下方，測(cè)量前常規(guī)校準(zhǔn)。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流250 mA，準(zhǔn)直器寬度40 mm，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.8 s/r，螺距1.375，矩陣512×512，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚1.25 mm，層間距1.25 mm。

1.3 數(shù)據(jù)測(cè)量 將原始圖像傳至QCT圖像后處理工作站（Model 4 QCT Pro系統(tǒng)，美國(guó)，Mindways公司），使用Mindways QCT Pro軟件進(jìn)行分析。按照《中國(guó)定量CT（QCT）骨質(zhì)疏松癥診斷指南（2018）》[7]測(cè)量L1、L2椎體BMD，計(jì)算其平均值。興趣區(qū)（ROI）選取在椎體中心位置，避開骨皮質(zhì)和椎靜脈溝，包括盡可能多的骨松質(zhì)（圖1）。由于L3椎體層面肌肉和脂肪的面積與全身肌肉和脂肪的含量有很強(qiáng)的相關(guān)性[8]，按照《美國(guó)放射學(xué)院、兒科放射學(xué)會(huì)和骨骼放射學(xué)會(huì)關(guān)于定量CT掃描應(yīng)用指南（2018版）解讀》[9]，測(cè)量椎后肌群的肌肉面積，選取L3椎體中部層面的薄層橫斷面影像為測(cè)量層面，沿多裂肌及豎脊肌邊緣手動(dòng)勾畫ROI，按預(yù)設(shè)閾值，軟件自動(dòng)獲得ROI內(nèi)的肌肉面積（muscle area，MA）、L3水平的皮下脂肪面積（subcutaneous fat area，SFA）和內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）（圖2）。BMD和MA測(cè)量由2名分別有6年和8年骨肌影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立完成，每名醫(yī)師各測(cè)量1次，取2名醫(yī)師的平均值作為最終測(cè)量結(jié)果。QCT參數(shù)變化值=（NAC前QCT參數(shù)值-NAC后QCT參數(shù)值）/NAC前QCT參數(shù)值，并根據(jù)QCT各參數(shù)變化值的中位數(shù)將病人分為參數(shù)變化≤中位數(shù)組、參數(shù)變化>中位數(shù)兩組，即BMD變化≤8.7%組（43例）和BMD變化>8.7%組（42例）；MA變化≤3.6%組（43例）和MA變化>3.6%組（42例）；SFA變化≤4.5%組（43例）和SFA變化>4.5%組（42例）；VFA變化≤4.5%組（43例）和VFA變化>4.5%組（42例）。

圖1 椎體BMD測(cè)量示意圖。A、B圖分別為橫斷面和矢狀面CT平掃影像，在椎體中心位置標(biāo)記ROI。

圖2 QCT身體組分測(cè)量示意圖。A圖示于L3 CT層面測(cè)量腰部椎后肌群肌肉面積（綠色光圈內(nèi)黃色區(qū)域），B圖示于L3 CT層面測(cè)量皮下脂肪面積（綠色光圈外藍(lán)色區(qū)域）和內(nèi)臟脂肪面積（綠色光圈內(nèi)藍(lán)色區(qū)域）。

1.4 治療方法及觀察指標(biāo) 所有病人均行NAC+乳腺癌改良根治術(shù)。記錄病人每天腋窩日引流量及腋窩引流管拔管時(shí)間。出院后隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)病人皮下積液、皮瓣壞死、上肢水腫、感染的并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分析2名醫(yī)師測(cè)量數(shù)據(jù)的一致性，ICC<0.4表示一致性差，0.4≤ICC≤0.75表示一致性中等，ICC>0.75表示一致性良好。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAC前后QCT參數(shù)的比較NAC后MA、SFA和VFA均小于NAC前（均P＜0.05），NAC前后BMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。NAC前后BMD、MA、SFA、VFA變化值的中位數(shù)分別為8.7%（3.1%，12.3%）、3.6%（1.2%，7.4%）、4.5%（1.9%，8.3%）和5.4%（2.7%，9.6%）。

2.2 2 名觀察者測(cè)量NAC前后QCT參數(shù)的一致性分析2名醫(yī)師測(cè)量NAC前后BMD和MA的一致性均較好（均ICC>0.75），見表2。

表2 2名觀察者測(cè)量NAC前后QCT參數(shù)的一致性分析

2.3 QCT各參數(shù)變化2組間術(shù)后資料比較MA變化≤3.6%的病人術(shù)后腋窩日引流量、拔管時(shí)間以及皮下積液和上肢水腫的發(fā)生率均低于MA變化>3.6%的病人（均P<0.05）。按BMD、SFA、VFA變化中位數(shù)分組的各自2組間的術(shù)后資料比較，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。詳見表3。

表3 QCT各參數(shù)變化2組間術(shù)后資料的比較

3 討論

近年來，NAC因其能夠增加局部晚期乳腺癌的根治切除率而逐漸成為研究的熱點(diǎn)[10-11]。在NAC期間，由于化療藥物的毒性容易使病人出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減低等不良反應(yīng)，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳；營(yíng)養(yǎng)不良可致機(jī)體對(duì)手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)、愈合能力和免疫功能降低，從而影響病人的術(shù)后恢復(fù)[12-13]。目前對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估多限于體質(zhì)量等單一參數(shù)，缺乏全面、準(zhǔn)確、定量的指標(biāo)。身體組分是指體內(nèi)各種成分的含量，包括骨骼、肌肉、脂肪、水和礦物質(zhì)等，使用QCT可以對(duì)身體的BMD、肌肉和脂肪進(jìn)行定量評(píng)估。《中國(guó)定量CT（QCT）骨質(zhì)疏松癥診斷指南（2018）》[7]提出QCT可進(jìn)行三維BMD測(cè)量，不易受脊柱退變、體位、血管鈣化等的影響，測(cè)量時(shí)選擇L1、L2椎體。椎后肌群在維持脊柱穩(wěn)定性、保持體位及協(xié)調(diào)軀干運(yùn)動(dòng)等方面發(fā)揮著重要作用，其退變程度是診斷肌肉減少的重要指標(biāo)之一[14]。也有研究[8]發(fā)現(xiàn)，在CT影像上的L3椎體層面，所測(cè)量的肌肉和脂肪面積與全身肌肉和脂肪含量有很強(qiáng)的相關(guān)性。以往研究[15-16]常以L3椎體中部層面椎后肌群肌量作為肌肉減少癥的診斷依據(jù)。另外，筆者既往關(guān)于肝癌QCT的2項(xiàng)研究[17-18]中均選取L3椎體中部層面的薄層橫斷面作為測(cè)量層面，沿多裂肌及豎脊肌邊緣手動(dòng)勾畫ROI，獲得肌肉面積。因此，本研究測(cè)量了乳腺癌病人NAC前后L1、L2水平的BMD以及L3水平的椎后肌群肌肉和脂肪面積，2名醫(yī)師測(cè)量NAC前后BMD和MA的一致性均較好（均ICC>0.75），與筆者既往研究[18]結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，NAC前后MA變化≤3.6%的病人術(shù)后腋窩日引流量、拔管時(shí)間以及皮下積液和上肢水腫的發(fā)生率均低于MA變化>3.6%的病人，提示NAC后肌肉的減少不利于乳腺癌病人的術(shù)后恢復(fù)。近年來，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)肌肉減少與胃腸道腫瘤病人術(shù)后恢復(fù)及并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。例如，在一項(xiàng)對(duì)470例胃癌手術(shù)病人和一項(xiàng)對(duì)234例結(jié)直腸癌手術(shù)病人的研究中發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，肌肉減少組住院時(shí)間明顯較長(zhǎng)，肌肉減少是術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-20]。此外，Reisinger等[21]對(duì)310例結(jié)直腸癌手術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少與術(shù)后膿毒癥的發(fā)生密切相關(guān)。目前尚無關(guān)于肌肉變化與乳腺癌病人術(shù)后恢復(fù)的具體研究，但Lee等[22]通過觀察246例局部晚期乳腺癌病人NAC期間的肌肉變化發(fā)現(xiàn)，在治療期間肌肉損失與NAC療效不佳顯著相關(guān)。

乳腺癌改良根治術(shù)后常規(guī)在腋下或者局部留置引流管，拔管的時(shí)間根據(jù)引流量和術(shù)后恢復(fù)的情況而定，鑒于本研究納入病人的手術(shù)均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)實(shí)施，減少了因醫(yī)生手術(shù)水平不同帶來的偏倚。本研究發(fā)現(xiàn)NAC后MA變化>3.6%的病人腋窩日引流量明顯增加，拔管時(shí)間明顯延長(zhǎng)。分析原因，NAC后肌肉減少明顯的病人，蛋白質(zhì)分解加速，免疫球蛋白、補(bǔ)體生成減少，膠原合成缺乏，從而降低了組織的自我修復(fù)能力，導(dǎo)致術(shù)后引流量增加，拔管時(shí)間延長(zhǎng)[23]。

皮下積液、皮瓣壞死、上肢水腫和感染是乳腺癌改良根治術(shù)后的常見并發(fā)癥[24-25]。本研究發(fā)現(xiàn)NAC后MA變化>3.6%的病人皮下積液和上肢水腫的發(fā)生率明顯增加，高于MA變化≤3.6%的病人。皮下積液與腋窩引流量有關(guān)，腋窩引流量的增加形成皮下積液，導(dǎo)致術(shù)后引流時(shí)間延長(zhǎng)，此結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了肌肉減少可影響乳腺癌病人的術(shù)后恢復(fù)。乳腺癌術(shù)后上肢水腫最常見的原因是由于清掃腋窩淋巴結(jié)，導(dǎo)致淋巴回流受阻。術(shù)后早期上肢功能的鍛煉可以預(yù)防上肢水腫的發(fā)生[26]。肌肉減少明顯的病人可能體質(zhì)較弱，手術(shù)后早期功能鍛煉較少，導(dǎo)致上肢水腫的發(fā)生增加。Yabe等[27]對(duì)行全乳腺切除術(shù)的乳腺癌病人研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少是術(shù)后皮瓣壞死的危險(xiǎn)因素，而本研究中MA變化≤3.6%與MA變化>3.6%的病人術(shù)后皮瓣壞死的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于樣本量較少以及治療方案不同所致，后期需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的分析。

化療藥物具有抑制骨細(xì)胞增殖、分化，影響骨基質(zhì)礦化的作用，可引起骨量減少。近年有研究[28]表明，乳腺癌病人化療與骨病密切相關(guān)，而骨質(zhì)疏松發(fā)生率與乳腺癌死亡率呈顯著相關(guān)。而本研究結(jié)果顯示NAC前后BMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是與樣本量較小有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示NAC后SFA、VFA均有所降低，機(jī)體脂肪按照分布主要分為內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪，脂肪丟失作為營(yíng)養(yǎng)不良的一部分，與多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[18,29]。筆者既往研究[17]發(fā)現(xiàn)VFA的變化是肝癌病人經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)治療預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而骨密度、SFA的變化與預(yù)后無關(guān)。本研究結(jié)果顯示BMD、SFA、VFA的變化對(duì)乳腺癌病人的術(shù)后恢復(fù)無顯著影響（均P>0.05），與筆者上述既往研究不完全相符，考慮到可能是本研究樣本量較小，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，QCT可對(duì)身體組分進(jìn)行測(cè)量，NAC后肌肉的減少不利于乳腺癌病人的術(shù)后恢復(fù)。但本研究尚存在以下不足：①僅對(duì)腰部椎后肌群的單一層面進(jìn)行了測(cè)量，對(duì)肌肉的減少只能進(jìn)行初步觀察和分析；②研究病例樣本量較少，同時(shí)沒有進(jìn)行多中心研究。后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究并改良測(cè)量方法，從而更全面地評(píng)估肌肉的含量。