雌激素在干燥綜合征中的研究進(jìn)展*

謝青青 綜述 帥世全，2 審校

(1.炎癥與免疫南充市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,四川 南充 637000))

干燥綜合征(Sj?gren's syndrome，SS)是一種主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的逐漸浸潤(rùn)，血清中存在多種自身抗體(如類風(fēng)濕因子、抗SSA、抗SSB和抗α-fodrin自身抗體)，臨床以口干、眼干為主要癥狀，也可以涉及全身多個(gè)器官系統(tǒng)，包括皮膚、腎臟、肺、肝臟、神經(jīng)和肌肉骨骼系統(tǒng)等(腺外受累)[1]。根據(jù)病因，SS可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。前者指不伴有其他任何疾病的單純性SS，后者指繼發(fā)于另一診斷明確的結(jié)締組織疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎或特殊病毒感染的SS。隨著社會(huì)發(fā)展，SS的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，其確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性干燥綜合征(Primary Sj?gren's syndrome，pSS)的發(fā)病呈明顯的性別和年齡差異，好發(fā)于女性，男女之比為1∶9～1∶10，好發(fā)年齡為30～60歲，而女性體內(nèi)雌激素變化較男性大，提示人體雌激素水平的變化可能在pSS的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[2]。本文主要總結(jié)了雌激素在SS中的研究進(jìn)展。

1 雌激素生物學(xué)特征

雌激素(Estrogen)是一種甾體激素，具有苯環(huán)(A環(huán)芳香化)結(jié)構(gòu)，能促進(jìn)第二性征發(fā)育及性器官成熟，由卵巢和胎盤分泌產(chǎn)生，有多種存在形式，其中17β-雌二醇發(fā)揮主要生理作用，雌酮及雌三醇為其代謝轉(zhuǎn)化物[3]。雌激素是主要的循環(huán)性類固醇，青春期時(shí)17β-雌二醇水平急劇升高至高值，在育齡時(shí)期，女性雌二醇水平隨月經(jīng)周期的不同而波動(dòng)[4]，妊娠會(huì)使血漿雌激素和孕酮水平分別增加30倍和10倍，而在絕經(jīng)后的婦女中，雌激素水平明顯下降，體內(nèi)主要的循環(huán)雌激素不再是卵巢來(lái)源的雌二醇(E2)，而是雌酮(E1)，雌酮主要形成于腺外組織，缺乏周期性波動(dòng)[5]。雌激素具有廣泛的生物活性和重要的生理作用，其與雌激素受體結(jié)合后，對(duì)生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及骨代謝等多個(gè)方面產(chǎn)生影響。

2 雌激素與免疫

2.1 雌激素與免疫系統(tǒng) 許多研究證明雌激素可調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、 T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的活性[6]。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是參與適應(yīng)性免疫、免疫耐受的關(guān)鍵先天免疫細(xì)胞[7]。有學(xué)者報(bào)道雌二醇可以抑制樹(shù)突狀細(xì)胞在啟動(dòng)免疫反應(yīng)中的作用，通過(guò)降低DC的功能，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育。一些證據(jù)表明雌激素可以激活DC[8]，調(diào)節(jié)DC的數(shù)量和功能，最明顯的是雌二醇。實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)雌激素處理的DC具有更好的抗原提呈功能，并可能激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞[9]。研究顯示，雌激素還能刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)等，也可誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡，大劑量17β-雌二醇也可以抑制NK細(xì)胞的活性[10]。研究結(jié)果還表明，雌激素可以減少SLE患者Th2細(xì)胞的凋亡，幫助自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生更多的自身抗體[11]。另外，雌激素還可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，降低Th1和Th17的功能，雌激素缺乏所致的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能障礙可能是導(dǎo)致器官特異性自身免疫損傷加重的關(guān)鍵作用[12]。研究證明，雌激素可以減少骨髓基質(zhì)的質(zhì)量，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的快速成熟，在小鼠中，雌激素抑制自身反應(yīng)性B細(xì)胞凋亡[13]。在體外，雌激素誘導(dǎo)人類B細(xì)胞的多克隆激活，增加IgG和IgM的產(chǎn)生[14]?？傮w而言，雌激素可以誘導(dǎo)B細(xì)胞過(guò)度活躍，包括增加漿細(xì)胞的數(shù)量，以及每個(gè)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，增加免疫球蛋白。綜上，雌激素對(duì)先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)都有重要影響。

2.2 雌激素與自身免疫性疾病 大多數(shù)自身免疫性疾病，如SLE、SS、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、橋本甲狀腺炎(HT)、RA和多發(fā)性硬化癥(MS)在女性中的發(fā)病率和患病率都有所增加[15]。越來(lái)越多的研究報(bào)道，雌激素在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用，了解雌激素和免疫功能之間的相互作用可能為自身免疫性疾病提供新的治療方法。

在SLE動(dòng)物模型中，雌激素可以促進(jìn)致病性抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致疾病的惡化[16]，而SLE患者口服含雌激素的避孕藥也可能導(dǎo)致病情加重，但也有研究顯示，雌激素可能減緩狼瘡性腎炎的進(jìn)展，增加存活率[17]。另外，雌激素與RA的發(fā)病也存在相關(guān)性，李夢(mèng)蘭等[18]發(fā)現(xiàn)RA患者血漿中雌二醇的水平較正常對(duì)照組高，且RA患者滑膜液中存在高濃度雌激素，可導(dǎo)致滑膜組織中巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖[19]，加重滑膜炎癥，這表明雌激素可能促進(jìn)RA的發(fā)生發(fā)展。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RA小鼠模型中，雌激素顯著降低了疾病的嚴(yán)重程度[20]，其機(jī)制可能是因?yàn)榇萍に匾簿哂泄潜Ｗo(hù)作用，能抑制成骨細(xì)胞的凋亡，同時(shí)使破骨細(xì)胞生成減少，進(jìn)而降低骨破壞的程度，從而延緩RA的病情進(jìn)展。這些研究說(shuō)明，雌激素在自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中有著重要作用，其具體機(jī)制可能各有不同，有待進(jìn)一步的研究探索。

3 雌激素與SS

SS是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，主要影響外分泌腺，最典型的是唾液腺和淚腺。雖然女性更易患此病，但有研究指出，雌激素治療并不會(huì)導(dǎo)致疾病顯著惡化[21]，提示雌激素可能在SS的發(fā)生、發(fā)展中扮演了復(fù)雜的角色。

3.1 雌激素可能促進(jìn)SS的發(fā)生 雌激素對(duì)多種組織具有保護(hù)生理作用，但雌激素缺乏并不會(huì)導(dǎo)致淚液組織中的SS樣炎癥，也不會(huì)導(dǎo)致干眼，研究指出雌激素在任何年齡都會(huì)對(duì)作為靶器官的眼表產(chǎn)生促炎和負(fù)面影響[22]。有學(xué)者指出高水平的循環(huán)雌激素是干眼癥的危險(xiǎn)因素，雌激素水平最高時(shí)，眼表功能損害最嚴(yán)重[23]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可能影響淚腺和瞼板腺的基因表達(dá)，促進(jìn)干眼癥的發(fā)生、發(fā)展，因此，雌激素可能在SS的干眼發(fā)病中起著重要作用，從而促進(jìn)SS的發(fā)生[24]。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，絕經(jīng)后婦女接受激素替代療法(HRT：?jiǎn)为?dú)使用雌激素，或雌激素+孕酮)導(dǎo)致干眼癥患病率顯著增加，特別是那些單獨(dú)使用雌激素的婦女。但是關(guān)于HRT對(duì)眼表影響的數(shù)據(jù)仍然沒(méi)有定論，可能是因?yàn)榧に仡愋汀┝亢徒o藥途徑等參數(shù)都對(duì)激素的主動(dòng)傳遞和作用機(jī)制有很大影響[25]。文獻(xiàn)報(bào)道[26]雌激素可能通過(guò)以下兩種途徑促進(jìn)pSS發(fā)?。孩偻ㄟ^(guò)影響淋巴細(xì)胞亞群、抑制NK細(xì)胞活性，促進(jìn)免疫球蛋白形成，誘導(dǎo)B細(xì)胞高反應(yīng)性；②基因組DNA分析表明SSA基因5′區(qū)有雌激素反應(yīng)元件，雌激素作用下SSA抗原表達(dá)增強(qiáng)可能參與維持或甚至啟動(dòng)自身抗體的產(chǎn)生。

3.2 雌激素可能抑制SS的發(fā)生 SS的主要特征是唾液腺和淚腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和破壞，引起腺泡細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致淚液、唾液分泌減少。過(guò)量的B細(xì)胞存活是導(dǎo)致發(fā)生SS相關(guān)疾病的重要因素，抗凋亡蛋白Bcl-2受雌激素調(diào)節(jié)，在過(guò)度表達(dá)抗凋亡蛋白Bcl-2的轉(zhuǎn)基因小鼠中，B細(xì)胞過(guò)度活躍，唾液腺中有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和SS樣表型[27]。雌激素是由雄激素通過(guò)芳香化酶合成的，Tzioufas等[28]發(fā)現(xiàn)在缺乏芳香化酶基因的小鼠中會(huì)患上類似SS的外分泌疾病，而接受芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者發(fā)生SS的概率也增加[29]。其機(jī)制可能是芳香化酶缺乏導(dǎo)致雌激素水平降低，抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)上調(diào)，引起唾液腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[30]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞凋亡參與了SS的發(fā)病[31]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，卵巢切除可誘導(dǎo)小鼠唾液腺上皮細(xì)胞凋亡[32]，給予正常劑量的雌激素后，可以改善唾液腺中的T細(xì)胞募集[33]，并防止淚腺中的細(xì)胞調(diào)亡[34]。Fas是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的蛋白受體，與其配體(FasL)結(jié)合可以介導(dǎo)攜帶Fas的細(xì)胞凋亡[35]。研究證明，SS患者涎腺細(xì)胞Fas表達(dá)較健康對(duì)照組患者增加[36]，F(xiàn)as介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和caspase介導(dǎo)的致病性α-fodrin蛋白水解導(dǎo)致了SS組織的破壞，因此Fas在介導(dǎo)自身免疫性疾病靶器官的凋亡中起著至關(guān)重要的作用，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)雌激素能抑制Fas抗原的表達(dá)，可明顯抑制Fas介導(dǎo)的涎腺細(xì)胞的凋亡[37]，從而抑制SS外分泌腺的病理改變。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白48(RbAp48)被認(rèn)為是一種新的凋亡誘導(dǎo)基因[38]，研究表明，雌激素的缺乏可導(dǎo)致外分泌腺中RbAP48的過(guò)表達(dá)[39]。Ishimaru等[40]發(fā)現(xiàn)在RbAP48過(guò)表達(dá)的小鼠中幾乎都出現(xiàn)了眼部和口腔干燥，唾液腺和淚腺中有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并在小鼠中檢測(cè)到高滴度的抗SS-A(Ro)、抗SS-B(La)和抗120 kD α-fodrin的自身抗體，其機(jī)制可能是過(guò)表達(dá)的RbAP48上調(diào)caspase1活性，誘導(dǎo)唾液腺中α-fodrin自身蛋白分解[41]，同時(shí)誘導(dǎo)唾液腺上皮細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-18(IL-18)和Ⅱ型干擾素(IFN-γ)，導(dǎo)致上皮細(xì)胞表面表達(dá)II類人類白細(xì)胞抗原(HLA)分子和共刺激分子(CD80，CD86，ICAM)，使上皮細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞[42]，從而活化介導(dǎo)自身免疫損傷的CD4+T細(xì)胞，誘導(dǎo)外分泌腺的凋亡，最終發(fā)生類似SS的自身免疫性損害[43]。因此，降低RbAp48過(guò)表達(dá)可能是SS的有效治療方法。

細(xì)胞因子上調(diào)在SS的發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用，有報(bào)道稱SS患者血漿中的細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡被破壞[44]。研究發(fā)現(xiàn)，在遺傳易感小鼠中，雌激素濃度的降低在不同時(shí)間點(diǎn)上調(diào)各種促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)抗SSA/SSB血清自身抗體的形成，導(dǎo)致腺上皮細(xì)胞死亡和上皮功能喪失[45]，為SS的發(fā)生創(chuàng)造了有利的環(huán)境，并加速了疾病的發(fā)生。故雌激素可能在SS的發(fā)生和發(fā)展中具有保護(hù)作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，SS是一種以侵犯外分泌腺為主的自身免疫性疾病，好發(fā)于圍絕經(jīng)期女性，雌激素在SS的發(fā)病機(jī)制及病情進(jìn)展中扮演了重要的角色，但其影響自身免疫的機(jī)制尚不完全清楚，很難一概而論雌激素對(duì)SS的影響，在未來(lái)仍需進(jìn)一步的探索，為SS的發(fā)病機(jī)制和治療提供依據(jù)。