光對年齡相關性眼病影響的研究進展

曾玲 張旭

光的本質是電磁波，根據(jù)是否能被人眼感知，可將其分為可見光和不可見光。可見光的波長范圍在400～800 nm，由紅、橙、黃、綠、青、藍、紫七種色光組成。不可見光則包括紅外線(IR)、紫外線(UV)、X射線和伽馬射線等[1]。

在過去的幾個世紀里，人工照明已經完成了從明火到電燈(白熾燈)的重大變革，然而隨著照明用具的發(fā)展和全球范圍內節(jié)能減排需求的增加，白熾燈已逐漸被更環(huán)保、顯色度更高和富含藍光的發(fā)光二極管(light emitting diode, LED)廣泛替代。除了日常照明，手機、電腦等視頻終端電子屏幕的興起也讓光與人類生活更加密不可分。然而，研究表明，不適當?shù)墓獗┞稌铀偎ダ蟍2]，而眼睛作為機體最主要的光感受器則更易受到損傷，從而促進年齡相關性眼病(age-related eye diseases，AREDS)的進展[3-5]。藍光和UV等光波的暴露可引起年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)、年齡相關性白內障(age-related cataract, ARC)、青光眼和干眼癥(dry eye disease, DED)等眼病的發(fā)生[5-8]，而紅光、黃光和IR的暴露卻能改善AREDS[9-10]。鑒于光作用于人眼的復雜機制，正確認識光暴露對眼睛的影響并對此采取相應的措施是十分必要的。由于AMD和ARC這兩種疾病與光暴露的聯(lián)系最為密切，本文將主要就可見光中的藍光與紅光、不可見光中UV與IR對AMD和ARC的影響進行綜述。

1 光與AMD

AMD是由于黃斑的退行性改變而引起的一種常見的AREDS，分為濕性AMD和干性AMD。AMD具體的發(fā)病機制不明，但與衰老、光照和遺傳等因素有關[11]。雖然有研究者表明，陽光照射與AMD風險的增加無關。但這可能是由于其設定的遴選文獻標準不同以及這些文獻中受訪者因回憶模糊而產生的差異[12]。因此，設定更準確的國際通用診斷標準、延長隨訪時間和納入更多地區(qū)或國家的數(shù)據(jù)，將有助于更準確地分析光與AMD之間的關系。

1.1 可見光與AMD

1.1.1 藍光與AMD：藍光波長在400～500 nm，持續(xù)的藍光暴露，會導致活性氧(reactive oxygen species, ROS)過度產生，從而引起視網膜上視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)細胞退化、繼發(fā)性光感受器(photoreceptor, PR)脂褐素積累和細胞死亡，最終導致AMD的發(fā)生[13]。

大量研究均認為藍光暴露是AMD的危險因素[6,14-15]。體外實驗中，藍光能通過誘導RPE細胞中活性氧簇(ROS)升高、ATP含量下降和線粒體功能障礙引起RPE細胞損傷，而其中以415～455 nm的短波長藍光造成的損傷最為嚴重[3]。體內實驗中，持續(xù)的藍光暴露誘導了大鼠視網膜RPE細胞損傷，而這可能是通過破壞血-視網膜屏障，干擾自噬、線粒體功能和降低細胞色素氧化酶 (cytochrome oxidase, COX)水平這幾個途徑實現(xiàn)的[14]。Nakamura等[6]將小鼠暴露在散發(fā)藍光的LED燈后，RPE細胞和PR細胞也出現(xiàn)了損傷。此外，Krigel等[15]研究表明，即使在家庭照明環(huán)境下的藍光暴露，也能引起視網膜毒性，從而發(fā)生AMD。因此，如果能優(yōu)化照明工具散發(fā)的光波范圍，高選擇地濾過415～455 nm的短波長藍光，將極大程度地降低AMD發(fā)生的風險。

1.1.2 紅光與AMD：隸屬紅光的670 nm的光波有極大的醫(yī)學運用潛力，尤其是在延緩AMD病程方面[16]。AMD的動物模型經過670 nm的光波暴露后，增加了視網膜線粒體的膜電位和COX的表達，抑制了AMD的炎癥[16-17]。這種現(xiàn)象屬于“光生物調節(jié)(photobiomodulation, PBM)”，即當組織暴露在遠紅外光譜范圍內的低能光子照射下，光波可以通過降低炎癥、修復線粒體功能、增加細胞保護因子的產生來防止細胞凋亡[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，相對于2月齡和7月齡的小鼠，670 nm的光波對12月齡的小鼠視網膜的功能改善更明顯；此外，670 nm光波對中期AMD病人沒有積極作用，但能改善處于正常老化狀態(tài)中的小鼠的視桿細胞功能[19-20]。 由此可見，670 nm波長的紅光暴露對生理性衰老晚期的視網膜和輕度AMD病人有更好的保護效果。

Jin等[9]用不含藍光的金黃光LED光源(紅光+黃光)照射RPE細胞，結果顯示，這種新型LED光源不會對其造成損傷。目前這種燈已經小范圍應用于家庭照明，若能在更多的照明場景中替換傳統(tǒng)白色LED光源，有可能減少長期暴露于白色LED光源帶來的潛在眼部風險。未來新型LED的研發(fā)和使用將是預防治療AMD的發(fā)展方向。

1.2 不可見光與AMD

1.2.1 UV與AMD：UV根據(jù)波長可分為三個類別：UVC (100～290 nm)、UVB (290～320 nm)和UVA (315～400 nm)。目前普遍認為UV是AMD的危險因素[4, 7]，因此，避免長時間的戶外陽光暴露和佩戴防UV眼鏡是必要的。

體外實驗中，Yao等[7]用UV處理RPE細胞，發(fā)現(xiàn)UV可以通過激活神經酰胺-內質網應激-腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號軸，促進RPE細胞凋亡。石磊等[4]也同樣發(fā)現(xiàn)UVB能通過減少RPE細胞數(shù)量、降低細胞自噬能力和增加細胞變性，增加AMD發(fā)生的風險。但人角膜緣上皮細胞經過UVB照射后，卻能通過合成25羥維生素D3[25(OH)D3]，參與維生素D合成的調節(jié)，而高血漿維生素D3水平可能對早期相關的黃斑變性具有保護作用[21]。這就表明UV雖能直接損傷黃斑，但也能通過間接作用對黃斑起到保護作用，而造成這種雙相作用的具體機制仍未得到充分的驗證，這也是未來研究UV和AMD兩者相關性的一個重要方向。

1.2.2 IR與AMD：IR的波長范圍為780～1400 nm。IR暴露能改善視網膜功能，其中以810 nm波長的IR經瞳孔溫熱療法治療(transpupillary thermotherapy, TTT)來改善AMD較為常見[10,22-23]。TTT治療AMD的作用機制較為明確[10]。早在1999年，Olk等[22]就證明了IR對干性AMD的療效。該研究表明，病人在接受IR(810 nm)光凝治療后，減少了視網膜上的玻璃膜疣、改善了視力且減少了AMD的并發(fā)癥[22]。此外，對濕性AMD病人也表現(xiàn)出了積極的療效[23]。但TTT不能逆轉PR組織的損傷，還可能發(fā)生視網膜靜脈栓塞、視網膜牽拉和黃斑梗死(macular infarction)等嚴重并發(fā)癥[24]，因此TTT的應用并不廣泛。但現(xiàn)有的研究為IR治療AMD提供了大量的證據(jù)，也為后續(xù)的研究奠定了基礎。

2 光與ARC

ARC的主要原因是衰老，隨著年齡增長，晶狀體變得致密從而失去光學清晰度并最終造成視力障礙?？煞譃槿N主要類型：皮質性、核性和后囊下白內障。ARC的發(fā)病率逐年升高，至今沒有一種有效的方法阻止其形成。

2.1 可見光與ARC：當晶狀體吸收短波長藍光，發(fā)揮保護視網膜的作用時，就會以降低晶狀體透明度，加速白內障的形成為代價。體內實驗中，Wang等[5]將SD大鼠暴露在短波藍光下，6周后動物開始出現(xiàn)白內障，且實驗周期越長，晶狀體的混濁程度越重。體外實驗中，晶狀體上皮細胞(lens epithelial cells，LECs)暴露在藍光10 h后，出現(xiàn)形態(tài)腫脹和數(shù)量減少的現(xiàn)象[5]。這些結果均顯示藍光暴露是白內障發(fā)生的危險因素。

目前仍缺乏短波藍光導致白內障形成機制的深入研究，但細胞焦亡和氧化應激可能參與了這一過程，這為白內障的治療和預防提供了新思路[25-26]。晶體中發(fā)現(xiàn)的類胡蘿卜素葉黃素和玉米黃質是有效的抗氧化劑，具有吸收短波藍光的化合物的特性，從而保護晶狀體[26]。因此，多攝入含抗氧化功效的食物或許能有效緩解藍光對晶狀體帶來的危害。此外，當我們使用散發(fā)藍光的產品時，特別是在夜間，可以通過減少使用時長以及佩戴防藍光眼鏡去降低藍光帶來的風險。

2.2 不可見光與ARC：UV亦與白內障相關[27-29]。早在1988年，國外就進行了UV和白內障的流行病學調查，在長期接受UV暴露的船員中，UVB的暴露程度和皮質性白內障有明顯的相關性，暴露程度越大，發(fā)生皮質性白內障的風險越高[27]。此外，West等[28]對2520名非裔美國老年人進行了調查，結果表明，即使是日常生活中較低水平的UV暴露，也能導致明顯的晶狀體皮質混濁，損傷程度與暴露程度呈正相關。國內的研究也表明了UV與ARC的發(fā)生呈正相關，并且晶狀體的不透明現(xiàn)象在高海拔居民中更普遍[29]，這可能是由于高海拔地區(qū)空氣對UV的吸收和反射較低，導致眼中UV的暴露量增加，從而加重了晶狀體不透明的現(xiàn)象。

UV暴露會導致ROS產生和晶狀體蛋白氧化增強，從而損傷晶體并最終形成白內障[30]。體內實驗中，Varma等[31]研究發(fā)現(xiàn)，飲用含丙酮酸等抗氧化劑能有效預防小鼠白內障的形成。因此，在飲食中加入抗氧化劑不僅能有效地緩解藍光帶來的危害，還能降低UV帶來的風險。

3 光與其他AREDS

青光眼和DED也是較為常見的AREDS。Osborne等[8]研究表明，藍光能通過影響線粒體相關的成分，降低ATP和刺激ROS生成，導致細胞死亡。因此藍光可能通過損傷視網膜神經節(jié)細胞的線粒體，從而導致青光眼形成。而紅光恰恰可以通過影響線粒體復合物Ⅳ或COX，來增加ATP和ROS的形成速率，從而可能改善青光眼。此外，使用紅色激光進行全視網膜光凝，還能改善新生血管性青光眼[32]。與此同時，減少DED病人的藍光暴露，病人的視覺功能有所改善[33]。并且，紅外輻射能通過提升瞼板腺功能來改善DED[34]。因此，通過濾過藍光以及增加紅光的暴露可能成為DED和青光眼的治療新手段。

4 小結

可見光中的藍光和紅光，不可見光中的UV和IR與AREDS的發(fā)生關系最為密切，而AMD和ARC是最為常見的與光暴露損傷相關的AREDS。藍光中以415～455 nm波長的藍光對AMD形成風險最大，并且還能導致DED和青光眼。不同類型的UV對于不同類型ARC的危害是不一樣的，UVB的暴露程度越高，皮質性白內障發(fā)病率越高。因此，在日常生活中，我們通過使用防曬物件、佩戴防藍光眼鏡和調整智能手機的發(fā)射光譜，來降低眼睛在環(huán)境中的光暴露，從而控制AREDS的發(fā)生和發(fā)展是十分必要的。此外，膳食中抗氧化劑的添加也能有效防治藍光和UV帶來的眼損傷。另外，值得關注的是，一定程度的UV、810 nm和670 nm波長的光波暴露均能有治療AMD的效果，并且紅光和IR還可能對青光眼和DED產生有益作用。盡管光生物學調節(jié)(PBM)的“雙相劑量反應”會對使用光波暴露治療AREDS產生一定的限制，導致其在臨床上的應用并不廣泛，但新型LED光源的開發(fā)和應用給AREDS的治療帶來了希望。未來，我們研究的重點仍然是進一步明確最佳的光暴露波段和時長、光波暴露效果出現(xiàn)雙相作用的節(jié)點以及在光暴露過程中各種光波對AREDS的具體作用機制，以期最大程度地提升我們對AREDS的防治能力，提升廣大人群的視覺健康水平。