胃底腺型胃癌1 例并文獻復(fù)習(xí)

寇夢佳 宮宇澄 王志斌

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院脾胃肝膽科，北京 100078

胃底腺型胃癌（gastric adenocarcinoma of the fundic gland type，GA-FG）是一種新的胃癌組織分型，有別于以往Lauren 分型彌漫型和腸型的胃癌，腫瘤多見于無腸上皮化生和萎縮的正常黏膜深層。2007 年日本學(xué)家Takemoto 等[1]報道了第一例GA-FG 患者。2010 年Ueyama 等[2]提出將GA-FG 作為一個新的實體。2019 年世界衛(wèi)生組織正式在消化腫瘤分類中將GA-FG 納入胃腺癌的亞型之一[3]。GA-FG 患者的報道主要來自日本和韓國[4]，我國的報道較少，但其發(fā)病例數(shù)可能被低估?，F(xiàn)選取1 例就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院脾胃肝膽科的GA-FG 患者，梳理其診治過程，并結(jié)合文獻分析，總結(jié)其臨床表現(xiàn)，內(nèi)鏡及病理特征、診斷與治療，以期提高臨床對本病的認(rèn)識，減少漏診誤診。

1 病例資料

患者，女，65 歲，無明顯誘因出現(xiàn)反酸燒心，無腹脹腹痛，質(zhì)子泵抑制劑用藥物史，既往高血壓病史，否認(rèn)腫瘤家族遺傳病史，于2020 年7 月30 日北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院脾胃肝膽科門診行普通電子胃鏡檢查，檢查結(jié)果顯示：胃體中部胃小彎側(cè)可見一處黏膜發(fā)紅，周圍伴有一枚胃底腺息肉（fundic gland polyp，F(xiàn)GP）（圖1A），于胃體中部取2 例胃黏膜組織病理活檢，1 例病變符合FGP，1 例活檢為GA-FG 可能。周邊胃黏膜組織顯示慢性非萎縮性胃炎。2020 年9 月17 日，患者因間斷反酸燒心于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院西院區(qū)脾胃肝膽科住院治療，并于當(dāng)日行胃鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）治療，內(nèi)鏡下可見胃體中部胃小彎側(cè)一處黏膜發(fā)紅，平坦（圖1B）。內(nèi)鏡電子分光圖像處理（Fuji intelligent chromo endoscopy，F(xiàn)ICE）觀察，可見腺管開口整齊，血管完整，可見血管增粗，部分血管迂曲（圖1C～D）。病變的邊緣可見一活檢瘢痕。ESD 送檢標(biāo)本病理顯示（圖2A）：胃黏膜組織可見一灶主細(xì)胞為主的結(jié)節(jié)，最大直徑為0.3 cm，結(jié)合免疫組化符合GA-FG，免疫組化及切片提示腫瘤侵黏膜下層，侵襲黏膜下層深度約為100 μm（鏡下見黏膜下層厚度約200 μm），未見明確脈管瘤栓及神經(jīng)侵襲。免疫組化結(jié)果顯示：MUC6（+）（圖2C），MUC5AC（-），CD10（-），黏膜肌層斷裂（SMA）（圖2B），Ki67（+，5%）（圖2D），P53（-），EMA（+），CDX-2（-），CD56（±），Syn（-），CgA（-），黏膜肌層斷裂（Desmin）。術(shù)后3 個月復(fù)查胃鏡，未見明顯異常，目前仍在隨訪中。

圖1 內(nèi)鏡下表現(xiàn)

圖2 術(shù)后病理結(jié)果

2 討論

GA-FG 是一種罕見的高分化腺癌[5]，患者平均年齡為66 歲，男性的發(fā)病率是女性的2.2 倍[4]。與傳統(tǒng)胃癌不同，腫瘤多發(fā)生在正常的黏膜，與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染，腸上皮化生及胃黏膜萎縮等常規(guī)胃癌發(fā)生因素并無明顯相關(guān)[4,6]。本例患者年齡為65 歲，胃黏膜為慢性非萎縮性胃炎。腫瘤體積小、浸潤率高，但進展緩慢、惡性低，預(yù)后較一般的胃癌好[7]。因其臨床癥狀不典型，內(nèi)鏡下診斷具有局限性，容易誤診漏診，需結(jié)合組織病理學(xué)診斷。

2.1 臨床特點

GA-FG 臨床表現(xiàn)無特異性，多數(shù)患者無任何癥狀或僅有輕微上腹部不適，或體檢中偶然發(fā)現(xiàn)[8]。本病例患者有較明顯的臨床表現(xiàn)，主因反酸燒心就診。既往Singhi 等[9]報道的12 例GA-FG 中有10 例表現(xiàn)為胃食管反流癥狀，Li 等[10]報道的8 例患者中5 例有反酸燒心?？梢酝茰y胃食管反流癥狀可能為GA-FG 較為常見的癥狀，但還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

GA-FG 的病因及發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)有報道認(rèn)為Wnt-β-catenin 信號通路或ERK1/2MAPK 通路的激活及GNAS 的激活突變在GA-FG 的發(fā)生中起了重要作用[11-12]。眾所周知離子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的使用會引起組織學(xué)變化，即主細(xì)胞和壁細(xì)胞的增生，而其增生可表現(xiàn)為FPG 和胃底腺異常增生[13-14]。結(jié)合本文，患者有胃食管反流的癥狀，PPI用藥史，且在病變周圍伴有一枚FGP，可以推測GA-FG的發(fā)生可能與PPI 及胃酸相關(guān)。一些既往GA-FG 報道中亦有胃食管反流癥狀，有PPI 及其他抑酸治療史，證實這一假說。但是大部分文獻并沒有服藥史，需要更多的報道來探究GA-FG 的發(fā)病機制。

2.2 診斷

GA-FG 的發(fā)病部位多在胃體上部，其次是中部，下部較為少見。病灶較小，平均直徑＜10 mm，最大的直徑為85 mm[4]。GA-FG常見的內(nèi)鏡下特征為[2，15]：①形態(tài)多為黏膜下腫瘤SMT 樣隆起型，其次是平坦型，凹陷型較為少見；②表面的顏色多為正常或發(fā)白呈褪色調(diào)；③GA-FG 周圍黏膜背景多為無黏膜萎縮及腸上皮化生的正常黏膜；④腫瘤表面有迂曲擴張的血管及分支血管。然而本病灶顏色為紅色，與大多數(shù)GA-FG 患者不太一致，既往患者中也有紅色的報道，具體原因尚不明確。關(guān)于發(fā)白的顏色，Miyazawa 等[16]認(rèn)為可能由于腫瘤位于黏膜深層，黏膜下血管透明性降低，從而使黏膜表面變暗而產(chǎn)生的。另外越來越多的證據(jù)顯示，“GA-FG 周圍黏膜背景無萎縮” 已經(jīng)不能成為GA-FG 的顯著特征，在Hp 根除術(shù)后的萎縮性黏膜上也可以產(chǎn)生GA-FG[17]。Ishibashi 等[18]將4 例未感染Hp 的GA-FG 及HP 根除后萎縮性黏膜上產(chǎn)生的GA-FG 進行內(nèi)鏡及病理特征比較，發(fā)現(xiàn)HP 根除后的GA-FG 黏膜腫瘤的覆蓋層變薄，胃底腺細(xì)胞減少。GA-FG 的內(nèi)鏡下診斷并未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，利用內(nèi)鏡窄成像技術(shù)在診斷GA-FG 時有局限性，運用VS 分類方法，易診斷為非癌。Yao 等[19]提出的早期胃癌的VS 分系統(tǒng)為病變有邊界線，表面微血管（microvascular pattern，MVP）或是表面微結(jié)構(gòu)（microsurface pattern，MSP）異常。而GA-FG 腫瘤來源于黏膜深層，從黏膜深層侵入到表淺層，部分到黏膜下層，表層覆蓋正常的上皮細(xì)胞，缺乏清晰的邊界線，MVP 及MSP也未見明顯異常，所以易診斷為非癌[20]。因此GA-FG還需形態(tài)學(xué)及免疫表型來明確診斷。

GA-FG 由類似于胃底腺形態(tài)的輕度異型柱狀上皮細(xì)胞組成。通常分為主細(xì)胞主型、壁細(xì)胞主型及主、壁細(xì)胞混合型。免疫組織化學(xué)標(biāo)志物在診斷中有著重要作用[4,8,21]。特征性指標(biāo)為MUC6 呈強陽性，主細(xì)胞主型胃蛋白酶原-1 染色陽性，壁細(xì)胞主型Hk/kk-ATP酶強陽性。小凹上皮標(biāo)記MUC5C 陰性，腸上皮標(biāo)記CD10 陰性，P53 無過度表達，Ki67 指數(shù)通常＜10%，增殖活性較低。本例患者腫瘤腺體MUC6 陽性，MUC5AC 陰性，CD 陰性，Ki67（+，5%），P53（-），SMA，Desmin，黏膜下浸潤200 μm，可明確診斷為GA-FG。

GA-FG 應(yīng)與以下疾病進行鑒別：①神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：隆起型GA-FG 應(yīng)該與神經(jīng)內(nèi)分泌瘤進行鑒別，內(nèi)鏡下GA-FG 大多數(shù)為白色，腫瘤表面血管擴張。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤則為淡黃色，腫瘤表面幾乎沒有擴張的血管。組織學(xué)特征也較為相似都是小而圓的腫瘤細(xì)胞，都在黏膜深層。免疫組織化學(xué)檢查是主要的鑒別方法。本文中患者病變部位發(fā)紅，且腫瘤表面有擴張的血管，可以初步鑒別。②扁平或凹陷型GA-FG 則需要與早期胃癌，黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤，局部萎縮的慢性胃炎和慢性非萎縮胃炎進行比較，主要靠組織學(xué)，腺體的結(jié)構(gòu)，黏膜下是否有浸潤，以及免疫表型進行區(qū)分。③FGP 的異常增生和腺癌：FGP 類似于正常的胃底腺細(xì)胞，且具有輕度的核異型性，容易誤診為GA-FG。FGP 的異常增生主要是來源于小葉上皮，來源于黏膜表面而非黏膜深層的胃底腺。本例患者病變處伴有一枚FGP，應(yīng)仔細(xì)鑒別。

2.3 治療及預(yù)后

GA-FG 為低風(fēng)險的癌癥，黏膜下的侵襲率高，但生物惡性程度不高，Ki67 指數(shù)較低，增殖活性不強，較少有血管、淋巴管及胃外轉(zhuǎn)移。Benedict 等[4]整理報道的111 例GA-FG 患者中，63 例（57%）是黏膜下侵犯，7 例（6%）為血管淋巴管侵犯。這并不意味著GAFG 可以不做任何治療[21]，日本科學(xué)家Okumura 等[22]報道了首例GA-FG 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，提示GA-FG雖然進展緩慢，仍可成為具有轉(zhuǎn)移潛力的侵襲性癌癥。目前GA-FG 尚未形成統(tǒng)一的治療方案，對于淺表的黏膜下浸潤多采用ESD 治療，黏膜下浸潤深度＞500 μm 或伴有血管、淋巴管轉(zhuǎn)移的腫瘤，則需手術(shù)治療[23]。本例患者黏膜下浸潤深度約為100 μm，未出現(xiàn)脈管侵襲，采用內(nèi)鏡治療即可。GA-FG 的預(yù)后較好，Li 等[24]對5 例ESD 治療術(shù)后的GA-FG 患者進行36 個月以上的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESD 切除術(shù)后并未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，周圍黏膜組織無萎縮及腸上皮化生。本例患者3 個月后復(fù)查胃鏡未見明顯異常，與文獻所述一致，但仍需要長期隨訪，患者目前隨訪中。

3 小結(jié)

GA-FG 是一種新的胃癌的組織分型，但其惡度低，發(fā)展十分緩慢，內(nèi)鏡治療為主要的治療方法。雖然預(yù)后較好，但仍需長期隨訪。目前該病報道的患者數(shù)量較少，內(nèi)鏡下診斷有局限性，尚未形成明確共識，需結(jié)合臨床病理學(xué)明確診斷。臨床上要加深對本病的認(rèn)識，提高警惕，進行仔細(xì)的內(nèi)鏡檢查，避免誤診漏診，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。至于本病的發(fā)病原因是否與PPI服用及胃酸有關(guān)，臨床表現(xiàn)是否為胃食管反流，需更多的病例報道進行研究論證。