不同劑量重組人干擾素治療對重癥手足口病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護作用

宋明媚 孫志偉 陸佳赟

1.江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院兒科，江蘇無錫 214044；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院藥劑科，江蘇無錫 214044

重癥手足口?。╤and foot mouth disease，HFMD）多累及患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1-4]。重組人干擾素（recombinant human interferon，hIFN）具有抑制病毒復制、調(diào)節(jié)機體免疫功能等作用[5-6]。雖然目前已有關于重癥HFMD腦保護方面的報道[7]，但是關于不同劑量hIFN 對重癥HFMD 患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響仍需進一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，回顧性分析2015 年3 月至2019 年10 月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院收治的82 例重癥HFMD 患兒的臨床資料。納入標準：①符合《手足口病診療指南（2010 年版）》[8]中重癥HFMD 診斷標準；②年齡≤10 歲。排除標準：①兩周內(nèi)接受激素、受體抑制劑等藥物治療；②伴有嚴重胃腸疾病，心、肝、肺疾病，血液及免疫系統(tǒng)疾??；③藥物過敏；④神經(jīng)功能異常。依據(jù)治療方案將患兒分為A 組（20 例）、B 組（31 例）、C 組（31 例）。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2 治療方法

所有患兒給予降溫、營養(yǎng)支持等對癥治療[9]。A 組常規(guī)抗病毒治療，利巴韋林（山東齊都藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：201203）10 mg/kg 混于200 ml 5%的葡萄糖溶液，分2 次靜脈滴注，持續(xù)7 d。B 組在A 組的基礎上給予hIFN-α1b（深圳科興藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：2012003A）2 μg/kg 霧化吸入，2 次/d，持續(xù)7 d。C 組在A 組的基礎上給予hIFN-α1b 4 μg/kg 霧化吸入，2 次/d，持續(xù)7 d。

1.3 觀察指標

①記錄皮疹消退時間、發(fā)熱消退時間。②臨床療效[7]：治療后臨床癥狀明顯減輕為顯效；臨床癥狀明顯改善為有效；癥狀無改善甚至病情加重為無效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③免疫功能：采用FACSCalibur 流式細胞儀測定治療前后外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司（貨號：9537、9126、9458）。④血清學指標：采用免疫吸附試驗檢測治療前后血清C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）及S-100 蛋白（S-100 protein，S-100P）含量，試劑盒購自美國Sigma公司（貨號：684080、063810、063744）。⑤記錄治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床癥狀比較

C 組皮疹消退時間、發(fā)熱消退時間短于A、B 組；B 組皮疹消退時間、發(fā)熱消退時間短于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 三組臨床癥狀比較（d，）

表2 三組臨床癥狀比較（d，）

注 與A 組比較，aP ＜0.05；與B 組比較，bP ＜0.05

2.2 三組臨床療效比較

B、C 組總有效率高于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；B、C 組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 三組臨床療效比較[例（%）]

2.3 三組治療前后免疫功能比較

治療前，三組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，三組CD3+、CD4+高于治療前，且C 組高于A、B 組，B 組高于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；三組CD8+低于治療前，且C 組低于A、B 組，B 組低于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 三組治療前后免疫功能比較（%，）

表4 三組治療前后免疫功能比較（%，）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05；與A 組同期比較，bP ＜0.05；與B 組同期比較，cP ＜0.05

2.4 三組治療前后血清學指標比較

治療前，三組CRP、NSE、S-100P 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，三組CRP、NSE、S-100P 水平低于治療前，且C 組水平均低于A、B 組，B 組低于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 三組治療前后血清學指標比較（）

表5 三組治療前后血清學指標比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05；與A 組同期比較，bP ＜0.05；與B 組同期比較，cP ＜0.05。CRP：C 反應蛋白；NSE：神經(jīng)特異性烯醇化酶；S-100P：S-100 蛋白

2.5 三組不良反應發(fā)生情況

治療期間三組均無嚴重不良反應發(fā)生。

3 討論

腸道病毒71 型可造成重癥HFMD 并發(fā)腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)病變[10-12]。研究顯示[13-15]，對HFMD 患兒采用干擾素α 治療可有效改善癥狀。但關于干擾素的使用與劑量問題尚未有統(tǒng)一標準，本研究參考《手足口病診療指南（2010 年版）》[8]與《重組人干擾素-α1b 在兒科的臨床應用專家共識》[16]選擇2、4 μg/kg hIFN 治療，探討其對重癥HFMD 患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

本研究結(jié)果顯示，4 μg/kg hIFN 可增強療效，利于患兒康復，且安全性良好。干擾素可對腸道病毒的復制產(chǎn)生抑制作用，對腸道病毒71 型導致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷產(chǎn)生保護作用[17-18]。腸道病毒可抑制α 干擾素信號通路，α 干擾素是抗病毒免疫應答的重要免疫因子，具有抗病毒作用[19]，補充外源α 干擾素可及時啟動機體抗病毒免疫能力，阻斷病毒對機體靶細胞的感染，提高機體免疫力，激活T 淋巴細胞亞群，促進機體受損黏膜細胞再生，改善臨床癥狀，加快康復。當機體受到病毒或細菌感染后，人體肝細胞將大量合成CRP[20-21]。NSE 存在于神經(jīng)元中，調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)；S-100P 存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，含量過高可促進神經(jīng)元死亡。當機體神經(jīng)系統(tǒng)受損，細胞膜完整性破壞，NSE 與S-100P 可通過血-腦屏障進入外周血，NSE、S-100P 含量升高[22-25]。hIFN 可通過血-腦屏障促進2，5-寡腺苷酸合成酶合成，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

綜上所述，高劑量hIFN 可明顯改善重癥HFMD患兒臨床癥狀、免疫功能，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護更為顯著，且安全性良好。