鎮(zhèn)痛和麻醉與產(chǎn)后抑郁癥關(guān)系的研究進(jìn)展

宋知遙，張 璐，趙 加，王 穎，姜曉茜，韓艷華，李龍?jiān)?/p>

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科,吉林 長春130033)

產(chǎn)后抑郁癥(PPD)作為女性常見的分娩并發(fā)癥之一，至少10%左右的產(chǎn)婦會(huì)受到PPD的困擾[1]，PPD不僅會(huì)使產(chǎn)婦出現(xiàn)情緒波動(dòng)，更重要的是會(huì)增加產(chǎn)婦自殺率，并對(duì)其伴侶、嬰兒及家庭造成惡劣而深遠(yuǎn)的影響[2]。研究發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期疼痛與PPD關(guān)系密切[3]，圍產(chǎn)期的一些鎮(zhèn)痛方法似乎與產(chǎn)后早期PPD的發(fā)生率相關(guān)[4]。本文擬闡述鎮(zhèn)痛、麻醉等與PPD的關(guān)系，及炎癥因子和犬尿氨酸代謝途徑在PPD發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展。

1 圍產(chǎn)期抑郁癥

不同標(biāo)準(zhǔn)的圍產(chǎn)期抑郁癥的定義不同，我國《圍產(chǎn)期抑郁癥篩查與診治專家共識(shí)》推薦采用美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)中的定義，DSM-5中將懷孕期間或分娩后4周內(nèi)的抑郁發(fā)作稱為重度抑郁障礙伴圍產(chǎn)期發(fā)作，若不完全符合重度抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但最近的發(fā)作是重度抑郁發(fā)作，也可診斷為圍產(chǎn)期抑郁癥[5]。識(shí)別圍產(chǎn)期抑郁癥的措施有很多，英國國家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究院建議首先使用兩個(gè)問題對(duì)產(chǎn)婦的抑郁或絕望感以及興趣或樂趣的缺乏進(jìn)行篩查，若產(chǎn)婦對(duì)任何一個(gè)問題做出肯定回答，則使用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)[6]或患者健康調(diào)查問卷-9[7]進(jìn)行篩查，對(duì)篩查問卷結(jié)果陽性的患者應(yīng)進(jìn)行全面的臨床訪談以確定診斷[8]。我國的《圍產(chǎn)期抑郁癥篩查與診治專家共識(shí)》指出合理的篩查時(shí)機(jī)是早期妊娠[5]，但篩查的最佳時(shí)機(jī)和頻次尚不明確，有研究人員指出產(chǎn)前EPDS評(píng)分較低雖有助于識(shí)別患PPD風(fēng)險(xiǎn)較低的女性，但并不足以替代產(chǎn)后篩查[9]，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的女性而言，更頻繁的篩查更能使其獲益[10]。

2 鎮(zhèn)痛與產(chǎn)后抑郁癥

2.1 椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛

多項(xiàng)研究表明椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛在PPD中具有保護(hù)作用。2014年，Ding及其同事[11]的一項(xiàng)前瞻性觀察研究納入了214名產(chǎn)婦，其中107名接受了椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛，研究人員分別在分娩后3天和6周時(shí)使用EPDS評(píng)估產(chǎn)婦的精神狀態(tài)，以EPDS評(píng)分≥10分作為PPD的指征。結(jié)果表明，使用椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與產(chǎn)后6周PPD的發(fā)生幾率顯著降低相關(guān)(OR值=0.31，95%可信區(qū)間為0.12-0.82，P=0.018)。該項(xiàng)研究的局限性在于：近一半符合條件的產(chǎn)婦未加入研究；PPD并非由專科醫(yī)生診斷；未評(píng)估產(chǎn)婦產(chǎn)前抑郁情況。而后一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究納入了433名產(chǎn)婦，279名接受了椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛，于產(chǎn)后6周評(píng)估其EPDS評(píng)分，≥10分作為PPD的指征，在調(diào)整混雜因素后，椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛與PPD的幾率降低相關(guān)(OR值=0.40，95%可信區(qū)間為0.21-0.77，P=0.006)。研究人員指出其局限性在于：一些可能影響PPD的未知因素沒有加以控制；有超過20%符合條件的產(chǎn)婦未加入研究；是否接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛由產(chǎn)婦自己決定；EPDS并不是PPD的診斷依據(jù)[12]。除了能影響早期PPD外，一項(xiàng)納入599名產(chǎn)婦的多中心研究使用多變量邏輯回歸模型分析了椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與產(chǎn)后2年P(guān)PD之間的關(guān)聯(lián)，校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)分娩期間應(yīng)用椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與降低產(chǎn)后2年P(guān)PD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR值=0.455，95%可信區(qū)間為0.230-0.898，P=0.023)。文章中指出的局限性有三：僅納入了陰道分娩的單頭足月妊娠的初產(chǎn)婦；僅使用了EPDS這一篩查工具而未經(jīng)?？漆t(yī)生診斷；無法確定椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與產(chǎn)后2年P(guān)PD減少存在因果關(guān)系[13]。

另一些研究成果則并不支持上述觀點(diǎn)。新加坡1項(xiàng)納入651名產(chǎn)婦的前瞻性隊(duì)列研究以EPDS評(píng)分≥10分作為PPD的指征，在產(chǎn)后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示接受與未接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的女性之間，PPD的發(fā)生率沒有顯著差異(OR值=1.20，95%可信區(qū)間為0.83-1.75，P=0.3361)。該項(xiàng)研究的局限性在于：一些可能影響PPD發(fā)生的潛在因素未進(jìn)行控制；僅在產(chǎn)后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估可能導(dǎo)致無法識(shí)別產(chǎn)后早期PPD；未經(jīng)?？漆t(yī)生診斷PPD[14]。加拿大的1項(xiàng)非常大型的回顧性研究未發(fā)現(xiàn)接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的女性與未接受的女性之間自殘率及精神科護(hù)理需求存在差異[15]。另1項(xiàng)納入709名女性的研究表明，未接受與接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦在產(chǎn)后3、6和12個(gè)月時(shí)EPDS評(píng)分的均數(shù)差(95%可信區(qū)間)分別為0.7(-0.1～1.5)、0.3(-0.5～1.1)、-0.3(-1.0～0.5)，未發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與PPD之間存在關(guān)聯(lián)。研究人員指出其局限性在于：僅納入初產(chǎn)婦，降低了對(duì)經(jīng)產(chǎn)婦的普遍性；參與者大部分是白種人、歐洲人，限制了隊(duì)列的多樣性；將椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛作為分娩疼痛的替代指標(biāo)，缺乏對(duì)于分娩疼痛的評(píng)估[16]。Eckerdal等[17]在瑞典進(jìn)行的隊(duì)列研究中運(yùn)用多變量邏輯回歸模型，校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與產(chǎn)后6周PPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)(OR值=1.22，95%可信區(qū)間為0.87-1.72，P=0.3361)。文章中指出其具有以下幾點(diǎn)局限性：一是不能排除潛在的混雜因素；二是沒有衡量鎮(zhèn)痛的質(zhì)量，無法確定分娩疼痛與PPD之間的關(guān)聯(lián)；三是部分可能影響PPD發(fā)病率的數(shù)據(jù)的缺失可能導(dǎo)致偏倚。

這些研究結(jié)果存在差異的可能原因有很多，首先，部分研究未評(píng)估產(chǎn)婦產(chǎn)前抑郁的情況，產(chǎn)前EPDS評(píng)分高的女性可能不易接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，并且容易失訪甚至拒絕入組，而這部分產(chǎn)婦患PPD的風(fēng)險(xiǎn)較高。第二，EPDS僅是PPD的篩查工具，而并非診斷標(biāo)準(zhǔn)，較高的EPDS評(píng)分對(duì)PPD雖有提示作用，但并不能確診，因此很難直接確定椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與PPD之間的因果關(guān)系。第三，研究很難消除全部選擇偏倚，由于未使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，是否接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛由產(chǎn)婦選擇，這種選擇受種族、教育水平、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、對(duì)分娩的焦慮與恐懼等多方面因素影響[18-20]，而這些因素同時(shí)也是PPD的風(fēng)險(xiǎn)因素。許多研究中一些可能影響PPD發(fā)生率的不良生活事件未能得到良好控制，如婚姻情況、家庭暴力、意外懷孕等。此外，女性預(yù)期的分娩鎮(zhèn)痛計(jì)劃和實(shí)際選擇也會(huì)產(chǎn)生影響，在Orbach-Zinger等[21]的一項(xiàng)研究中，預(yù)期不匹配(打算不使用椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛但后來在分娩時(shí)改變主意并使用)與PPD的幾率增加顯著相關(guān)。這一結(jié)果為未來的研究提供了一個(gè)新思路，可以嘗試關(guān)注其他與椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛有關(guān)的因素，如鎮(zhèn)痛質(zhì)量、給藥劑量、產(chǎn)婦滿意度等是否能夠影響PPD的發(fā)生。Kountanis等[22]的薈萃分析結(jié)果顯示椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與PPD風(fēng)險(xiǎn)降低無關(guān)(OR值=1.03，95%可信區(qū)間為0.77-1.37)，另一項(xiàng)薈萃分析也沒有發(fā)現(xiàn)二者之間存在關(guān)聯(lián)[23]，因此就目前的臨床證據(jù)而言，尚不支持二者之間存在關(guān)聯(lián)。

雖然尚不確定椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛對(duì)PPD的發(fā)生具有保護(hù)作用，但越來越多的證據(jù)表明，椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛效果不佳或出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥會(huì)增加PPD的發(fā)生率。在Lim等[24]的研究中，接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛但產(chǎn)時(shí)疼痛控制不佳的女性在產(chǎn)后6周時(shí)獲得較高EPDS評(píng)分的可能性高于鎮(zhèn)痛效果好的女性(OR值=5.1，95%可信區(qū)間為2.0-12.9，P=0.001)。另外，硬膜穿刺后頭痛作為并發(fā)癥之一也可能會(huì)增加產(chǎn)婦PPD的發(fā)生率(OR值=1.88，95%可信區(qū)間為1.37-2.58)[25]，Orbach-Zinger等[26]的研究結(jié)果支持了該觀點(diǎn)。

2.2 剖宮產(chǎn)麻醉

對(duì)于剖宮產(chǎn)的女性，尤其是急診剖宮產(chǎn)的女性而言，這一分娩方式可能導(dǎo)致了她們具有相對(duì)較高的患病風(fēng)險(xiǎn)[27]，這可能與麻醉及疼痛等因素有關(guān)。有文章指出，剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛評(píng)分增加是早期PPD發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]，且平均疼痛評(píng)分每增加1分，住院時(shí)間就會(huì)增加7.98 h[29]。最近紐約的1項(xiàng)回顧性研究中，與椎管內(nèi)麻醉相比，全身麻醉的剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦發(fā)生PPD的幾率增加 54%(OR值=1.54，95%可信區(qū)間為1.21-1.95)，自殺意念或自我傷害的幾率增加91%(OR值=1.91，95%可信區(qū)間為1.12-3.25)[30]。

2.3 氯胺酮與艾司氯胺酮

氯胺酮作為一種靜脈麻醉藥，2000年首次作為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑被發(fā)現(xiàn)可明顯改善患者抑郁癥狀[31]，在此之后一些臨床研究試圖尋找氯胺酮在PPD中的作用。1項(xiàng)納入654名剖宮產(chǎn)女性的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，預(yù)防性使用氯胺酮既可降低PPD患病率，對(duì)于產(chǎn)前有壓力史、抑郁癥狀和自殺意念的母親，其患病率也明顯降低[32]。Yao等[33]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后1周時(shí)氯胺酮組和對(duì)照組的PPD發(fā)生率存在明顯差異，但在產(chǎn)后2周和1個(gè)月時(shí)沒有顯著差異。最近一項(xiàng)包含產(chǎn)后抑郁癥研究的薈萃分析指出，目前的證據(jù)支持靜脈注射氯胺酮能夠預(yù)防術(shù)后3天內(nèi)的抑郁癥狀，尤其是對(duì)已有抑郁癥狀的患者，但這種抗抑郁作用并不是長期有效的[34]。由于氯胺酮會(huì)增加頭痛、嘔吐、幻覺的發(fā)生率[33- 34]，艾司氯胺酮作為其S型對(duì)映異構(gòu)體開始受到關(guān)注，有研究提出艾司氯胺酮不僅不增加不良反應(yīng)發(fā)生率[35]，且能夠提高產(chǎn)后1周內(nèi)的睡眠質(zhì)量、降低產(chǎn)后3個(gè)月的EPDS評(píng)分、提升恢復(fù)質(zhì)量[36]。艾司氯胺酮的出現(xiàn)或許可以為藥物干預(yù)PPD提供新的研究方向。

在氯胺酮抗抑郁作用的機(jī)制方面，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明氯胺酮能夠減輕大鼠抑郁樣行為，下調(diào)海馬炎癥因子，抑制犬尿氨酸(Kyn)代謝途徑[37]。一些針對(duì)重度抑郁癥或雙相情感障礙的臨床及動(dòng)物研究中，均有結(jié)果支持氯胺酮的上述作用[38]，這也為確定氯胺酮在PPD中的作用提供了新的研究思路，無論是利用PPD的動(dòng)物模型或是開展臨床研究，若可以證明預(yù)防性使用氯胺酮可以降低炎癥因子水平、下調(diào)Kyn代謝途徑進(jìn)而增強(qiáng)5-羥色胺合成，則不難證實(shí)氯胺酮對(duì)PPD具有預(yù)防作用。

2.4 其他麻醉藥物

除了氯胺酮及艾司氯胺酮外，臨床中一些常用的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物也具有抗炎作用，部分研究結(jié)果肯定了它們?cè)赑PD發(fā)生發(fā)展中起到的作用。Yu等[39]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，產(chǎn)后立即輸注右美托咪定的產(chǎn)婦產(chǎn)后第7天和第42天的EPDS評(píng)分及產(chǎn)后自傷意念發(fā)生率均顯著降低。另有研究指出在二次剖宮產(chǎn)女性的自控靜脈鎮(zhèn)痛中使用曲馬多有助于緩解產(chǎn)后早期的焦慮和抑郁[40]，但其研究規(guī)模較小，需要進(jìn)一步的研究加以驗(yàn)證。

3 總結(jié)與展望

盡管圍產(chǎn)期疼痛與PPD之間可能存在關(guān)系，但目前的證據(jù)不支持使用椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與 PPD 發(fā)展之間存在明確的因果關(guān)系或預(yù)防關(guān)系，由于PPD的復(fù)雜性，臨床研究很難充分控制所有影響PPD發(fā)生發(fā)展的因素，例如不良生活事件、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、鎮(zhèn)痛預(yù)期等。鑒于目前的局限性，仍需要更大規(guī)模且影響因素控制良好的研究以更可靠的探尋椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛與PPD發(fā)展的關(guān)系。除了關(guān)注是否接受椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛以外，或許可以關(guān)注其他與之有關(guān)的因素，如鎮(zhèn)痛質(zhì)量、給藥劑量、產(chǎn)婦滿意度等是否能夠影響PPD的發(fā)生。此外，炎癥因子及Kyn代謝途徑作為圍產(chǎn)期抑郁癥的一種可能的病理生理學(xué)機(jī)制，或許可以為PPD提供新的生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，也為證實(shí)各項(xiàng)干預(yù)措施對(duì)PPD是否具有保護(hù)作用提供了新的研究思路。