慢性阻塞性肺疾病細(xì)菌感染的機(jī)制及治療研究進(jìn)展

李爭(zhēng)爭(zhēng)，姜 鵬

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆烏魯木齊 830054；2.中國(guó)人民解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，新疆烏魯木齊 830000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是目前公認(rèn)的表型異質(zhì)性炎癥性疾病[1]，以持續(xù)氣流受限、對(duì)應(yīng)呼吸系統(tǒng)癥狀為特征表現(xiàn)，此時(shí)氣流受限以不完全可逆、進(jìn)行性發(fā)展為特征，會(huì)累及肺或全身各個(gè)系統(tǒng)，引起嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。該疾病為危害人類健康的常見病，患病率、致殘率及死亡率高，是世界性的公共衛(wèi)生難題[3]。COPD 臨床分為穩(wěn)定期、急性加重期。研究指出，對(duì)COPD 患者而言，往往表現(xiàn)出下呼吸道細(xì)菌定植[4]。引起COPD 急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）感染的主要因素之一是細(xì)菌感染，目前對(duì)細(xì)菌感染發(fā)病機(jī)制多闡述為以下兩種理論：第一種是指定植菌群變化，新微生物到達(dá)支氣管上皮后則延遲免疫反應(yīng)增加特定新菌株叢，AECOPD 發(fā)生概率增加。第二種是認(rèn)為AECOPD 期患者處于穩(wěn)定期時(shí)，定植病原體濃度水平較高，當(dāng)細(xì)菌濃度增加后，炎癥反應(yīng)程度隨之增加，一旦超出某個(gè)閾值后，則表現(xiàn)出臨床癥狀。如果未及時(shí)監(jiān)測(cè)并制約纖毛清除與細(xì)菌生長(zhǎng)不平衡因素，會(huì)引起COPD 惡化。近年來，有學(xué)者不斷探討AECOPD 致病病因，認(rèn)為腸道菌群紊亂同樣是引起AECOPD 發(fā)作重要因素，但目前所涉及相關(guān)研究?jī)?nèi)容較少[5]。目前所觸發(fā)惡化炎癥反應(yīng)所需微生物閾值是未知的，同時(shí)每種細(xì)菌的閾值都有所不同。而了解最常見可觸發(fā)菌群對(duì)臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥具有一定的指導(dǎo)意義。本研究就COPD 細(xì)菌感染的機(jī)制及治療情況進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 COPD 細(xì)菌感染分布

COPD 為臨床常見疾病類型，而AECOPD 為患者就診常見原因，其特點(diǎn)為呼吸系統(tǒng)癥狀加重，包括呼吸困難、咳嗽/咳痰惡化，上述癥狀超過日常變異水平，需要及時(shí)改變藥物治療方案。早期不及時(shí)進(jìn)行準(zhǔn)確治療則造成嚴(yán)重并發(fā)癥，抑制難度隨之增加。而感染作為急性加重主要觸發(fā)因素。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究指出，不同時(shí)期、不同地域AECOPD 期患者致病菌分布、耐藥情況有一定差異[6]。同時(shí)，部分文獻(xiàn)報(bào)道指出，引起AECOPD 為革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等[7]。當(dāng)前COPD 病原菌分布、流行趨勢(shì)往往與時(shí)間差距、地域差距、地理氣候差異等因素相關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)調(diào)查指出，884 例COPD 患者痰培養(yǎng)中，檢出細(xì)菌359 株，其中最為常見為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、卡他莫拉菌，分別占比為21.7%、12.3%、11.7%、11.7%、7.8%、6.4%[8]。

1.1 COPD 穩(wěn)定期細(xì)菌分布 健康人群中，呼吸道內(nèi)存在數(shù)百種細(xì)菌定植，菌群共同作用下，會(huì)維持上呼吸道穩(wěn)定性，構(gòu)建上呼吸道正常菌群生態(tài)，并維持呼吸系統(tǒng)正常功能。大多數(shù)為無致病性的共生菌，同時(shí)也包括致病共棲菌，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、溶血性鏈球菌等。有研究顯示，當(dāng)COPD 病情穩(wěn)定時(shí)，近40%的患者能檢測(cè)到明顯的細(xì)菌感染[9]。認(rèn)為呼吸道存在定植菌群者提出惡性循環(huán)假說：在吸煙、有害氣體吸入等始動(dòng)因素作用下，呼吸道黏膜纖毛清除功能受損后，病原菌定植在上述位置，產(chǎn)物會(huì)作用于氣道引起一系列炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步增加COPD 患者氣道黏膜分泌物，減弱纖毛清除活力，而氣道彈性組織離解后進(jìn)一步損傷呼吸道黏膜。上述過程中，相互促進(jìn)、循環(huán)往復(fù)并造成COPD 病情進(jìn)展。上述細(xì)菌以持續(xù)周轉(zhuǎn)狀態(tài)為表現(xiàn)，因胞外產(chǎn)物釋放多種蛋白、低聚糖和肽聚糖等，分泌過多、作用時(shí)間長(zhǎng)會(huì)引起氣道破壞、重塑。有學(xué)者指出[10]，COPD 為氣道炎癥疾病，穩(wěn)定期階段下呼吸道內(nèi)細(xì)菌定植下，患者氣道炎癥水平較高，白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平異常升高，處于高水平下并不會(huì)引起氣道急性加重，但往往會(huì)造成COPD 不可逆進(jìn)展，為引起疾病加重重要因素。上述因素持續(xù)存在形成了COPD 的不完全可逆及持續(xù)進(jìn)展。

1.2 AECOPD 細(xì)菌分布 AECOPD 期細(xì)菌感染有兩種機(jī)制，一種是COPD 患者原有的定植菌群超出某一正?？沙惺芊秶霈F(xiàn)的細(xì)菌感染引起的一系列炎癥反應(yīng)；另一種為COPD 患者氣道中有新的菌種侵襲后所致一系列不良結(jié)局，不論哪種細(xì)菌感染均可引起AECOPD。也有相關(guān)研究證明，大腸桿菌也是AECOPD 期感染常見菌[11]。在病情加重期間，患者的微生物群有明顯變化，這種轉(zhuǎn)變的性質(zhì)因患者不同而不同，也會(huì)因時(shí)間發(fā)生變化，因此治療應(yīng)該是針對(duì)患者的，菌群分析有助于更好地理解哪些微生物可以在惡化期間誘導(dǎo)，以更好地支持臨床治療。

2 COPD 穩(wěn)定期定植菌群和加重期的聯(lián)系

COPD 以呼吸道固有免疫損害為表現(xiàn)，增加了外來物的易感性。疾病進(jìn)展核心內(nèi)容為炎癥，持續(xù)、慢性炎癥刺激下往往會(huì)影響正常肺部組織結(jié)構(gòu)，造成肺結(jié)構(gòu)變化、小氣道狹窄及肺實(shí)質(zhì)病變，最終對(duì)肺泡與小氣道附著造成破壞，彈性回縮力降低且利于微生物定植。對(duì)COPD 患者而言，此時(shí)肺部防御系統(tǒng)受損下會(huì)影響到呼吸道正常清除能力，病原菌清除障礙會(huì)導(dǎo)致繁殖，穩(wěn)定期表現(xiàn)為呼吸道細(xì)菌定植。而地區(qū)、時(shí)間、研究方法往往與定植種類相關(guān)，但多為致病力較小的正常菌群。當(dāng)患者處于疾病發(fā)展階段，機(jī)體免疫力降低后，此時(shí)病原菌大量繁殖可變?yōu)橹虏【?，而流行最為廣泛的是流感和副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等。研究調(diào)查指出，穩(wěn)定期COPD 患者中，32.6%為呼吸道定植菌[12]。當(dāng)細(xì)菌定植后，往往會(huì)增加菌落數(shù)量，氣道炎癥反應(yīng)下加重病情。當(dāng)黏液大量分泌后則不利于肺部通氣，影響換氣功能，最終不利于黏膜纖毛清除，呼吸道阻塞程度加重，促使細(xì)菌定植在下呼吸道。在細(xì)菌毒力作用、外產(chǎn)物作用下，損傷呼吸道上皮并加重局部炎癥反應(yīng)。若處于AECOPD時(shí)，常見危險(xiǎn)因素則為細(xì)菌感染。調(diào)查結(jié)果指出，123 例COPD 患者急性加重期患者中，細(xì)菌感染數(shù)量高達(dá)12 種，陽(yáng)性率67.1%，而病原菌分布上，以流感及副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等為主[13]。對(duì)其原因分析指出，不同地域、區(qū)域內(nèi)所表現(xiàn)流行病學(xué)特征不同，而因不同衛(wèi)生條件、抗生素使用習(xí)慣等，均存在一定差異。

3 腸道菌群與COPD 加重期的聯(lián)系

3.1 腸道菌群與COPD 關(guān)聯(lián)性 呼吸道、胃腸道上皮均有共同胚胎起源，在其根本上表明上述兩者生理結(jié)構(gòu)、免疫功能表現(xiàn)相似。例如，存在廣泛表皮面積，且有豐富血管，由上皮細(xì)胞、覆蓋至上層黏膜層共同組成并發(fā)揮保護(hù)作用，其目的為抵御外來病原體入侵，并發(fā)揮屏障作用[14]。腸道菌群在嬰兒階段時(shí)開始定植、發(fā)育，其組成往往與宿主基因型、分娩方式、飲食及地域和年齡、抗生素的影響相關(guān)聯(lián)。而腸道菌群受到抗生素影響，與種類、給藥途徑、使用濃度等因素相關(guān)[15]。如喹諾酮類抗生素作用于厭氧菌效果較弱，無論口服或靜脈給藥，對(duì)腸道菌群所造成影響均較小，但經(jīng)腸道排泄的β-內(nèi)酰胺類抗生素則對(duì)腸道菌群影響較大。連續(xù)使用克林霉素7 d 后，腸道內(nèi)菌群擬桿菌門多樣性顯著降低，在停藥后2 年內(nèi)無法恢復(fù)至干預(yù)前狀態(tài)，在使用萬古霉素后，停藥22周后腸道菌群相對(duì)豐富可全部恢復(fù)至基線水平[14]。

3.2 腸道菌群與COPD 病情進(jìn)展相關(guān)性 COPD 為一類以氣流受限為特征表現(xiàn)的中老年常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，COPD 患者發(fā)生炎癥性腸病、腸道癥狀的概率增高，而炎癥性腸病作為誘發(fā)COPD 和哮喘危險(xiǎn)因素之一。腸道菌群數(shù)量、種類同樣能維持肺部健康，且具備顯著作用，宿主肺部免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中腸道菌群對(duì)其作用機(jī)制稱之為“腸-肺軸”，可能為引起臨床COPD 發(fā)病重要機(jī)制之一，能進(jìn)一步提高COPD 患者急性發(fā)作頻率[16]。目前對(duì)COPD 患者而言，穩(wěn)定期、急性期均采取相應(yīng)藥物治療達(dá)到控制疾病的目的，而藥物服用數(shù)量、劑量是否會(huì)影響菌群分布情況，當(dāng)前尚未得出相應(yīng)研究結(jié)果，但部分研究認(rèn)為[17]，藥物并不會(huì)對(duì)患者腸道菌群組成情況造成影響。對(duì)接受糖皮質(zhì)激素治療COPD 患者，及時(shí)對(duì)痰液、糞便標(biāo)本分析，第7 天時(shí)，腸道菌群減少，14 天增高，多樣性上并未呈現(xiàn)出改變。而對(duì)有頻繁應(yīng)用抗生素病史患者而言，抗生素治療過程中并不影響腸道優(yōu)勢(shì)菌群，進(jìn)一步指出，長(zhǎng)期使用抗生素往往會(huì)增加腸道菌群耐藥性。此外，分析吸煙情況對(duì)腸道菌群影響，不吸煙與吸煙患者長(zhǎng)期處于穩(wěn)定期或頻繁急性加重患者，未觀察到腸道菌群組成明顯變化。是否吸煙、支氣管擴(kuò)張劑以及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況，并未影響腸道菌群組成情況，提示腸道菌群對(duì)COPD 所致影響為代謝產(chǎn)物調(diào)控。目前調(diào)查指出，COPD 患者和健康對(duì)照之間氣道、腸道菌群關(guān)鍵差異，僅僅指依據(jù)菌群描述性分析，難以提供疾病機(jī)制與潛在療法應(yīng)用依據(jù)[18]。仍需進(jìn)一步對(duì)菌群-宿主互作機(jī)制分析，利用多組學(xué)方法，分析菌群特征、COPD 表型情況，在COPD 風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估等內(nèi)容中，菌群特征可應(yīng)用其中并具備顯著成效。

COPD 細(xì)菌感染兩種發(fā)病機(jī)制中，對(duì)穩(wěn)定期患者而言，以下呼吸道定植為主要表現(xiàn)，相比較無細(xì)菌定植患者，有細(xì)菌定植表現(xiàn)出肺功能較差，生活質(zhì)量偏低，急性加重發(fā)生情況較高。所以存在定植菌群的患者應(yīng)該更加注重保護(hù)自己，遠(yuǎn)離危險(xiǎn)因素，而對(duì)COPD 穩(wěn)定期患者而言，是否存在定植菌群成為患者是否需要接受進(jìn)一步治療重要依據(jù)，但臨床如何治療、何時(shí)治療仍需深入思考。

4 COPD 和AECOPD 的臨床診斷與治療

4.1 COPD 診斷 COPD 診斷多依據(jù)臨床資料及臨床檢查，如病史、癥狀及肺功能檢查，及時(shí)排除同類所致類似癥狀、持續(xù)氣流受限等，經(jīng)綜合分析確診。當(dāng)前展開肺功能檢查后，多表現(xiàn)為持續(xù)氣流受限，作為確診COPD 必備條件，支氣管舒張劑吸入后，此時(shí)第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70%，明確存在持續(xù)氣流受限；在臨床癥狀表現(xiàn)上，包括慢性咳嗽或咳痰、呼吸困難、反復(fù)下呼吸道感染史[19]。同時(shí)，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）為診斷氣道阻塞性肺疾病有效方法，特別為早期無癥狀、無氣道阻塞、肥胖或者肺功能正常者。CT 應(yīng)用能及早發(fā)現(xiàn)早期COPD 患者小氣道病變。

4.2 COPD 治療 上述階段治療主要選擇非藥物干預(yù)，其目標(biāo)為癥狀減輕、降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，許多對(duì)肺康復(fù)的研究表明體育鍛煉可減少急性加重期的風(fēng)險(xiǎn)。肺康復(fù)治療內(nèi)容上，以藥物治療基礎(chǔ)上配合肺功能康復(fù)治療，內(nèi)容上包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練、氧氣療法、無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療等。有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉為一項(xiàng)較為安全的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，經(jīng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練并不能完全改善COPD 患者肺功能，但通過定期有氧運(yùn)動(dòng)，可以提高COPD 患者運(yùn)動(dòng)耐量、自我保健能力及活動(dòng)能力，緩解COPD 患者呼吸困難及氣促等癥狀，提高患者肺功能，改善患者生活質(zhì)量，進(jìn)而促進(jìn)患者機(jī)體康復(fù)[20]。但目前有關(guān)穩(wěn)定期臨床治療及康復(fù)效果尚未做出統(tǒng)一定論，仍需進(jìn)一步深入探討及分析。

4.3 AECOPD 診斷 AECOPD 以咳膿痰、呼吸困難等為主要表現(xiàn)，會(huì)造成肺功能水平下降，引發(fā)心力衰竭而導(dǎo)致死亡。AECOPD 診斷中，表現(xiàn)出以下幾類標(biāo)準(zhǔn)：癥狀明顯加重，如突然發(fā)現(xiàn)靜息時(shí)呼吸困難。COPD 基礎(chǔ)病情嚴(yán)重。出現(xiàn)新的體征，如紫紺、外周性水腫。加重時(shí)初始藥物治療無效。出現(xiàn)明顯合并癥。這不僅會(huì)增加患者痛苦和死亡風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)造成巨大的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4.4 AECOPD 治療 有研究表明，感染為AECOPD發(fā)生的重要誘因。急性加重主要由呼吸道病毒感染或細(xì)菌感染引發(fā)[21]。該時(shí)期治療以藥物治療為主，治療目標(biāo)是盡可能減少急性加重造成的不良影響，避免后續(xù)不良事件的發(fā)生。其中抗生素是該時(shí)期的關(guān)鍵用藥。對(duì)有呼吸困難、痰量增加、咳膿痰3 種主要癥狀出現(xiàn)的AECOPD 患者，應(yīng)給予抗生素治療；有兩種主要癥狀，如果膿痰增多是兩種癥狀之一，則需要機(jī)械通氣（有創(chuàng)或無創(chuàng)）[22]?？股刂委煹慕ㄗh時(shí)間為5~7 d?？股氐倪x擇應(yīng)基于當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥模式。通常，最初的經(jīng)驗(yàn)性治療是用氨芐西林加克拉維酸、大環(huán)內(nèi)酯或四環(huán)素。需要機(jī)械通氣的病情加重患者，應(yīng)對(duì)痰或其他肺部材料進(jìn)行培養(yǎng)，如革蘭陰性菌（如假單胞菌屬）或?qū)ι鲜隹股夭幻舾械哪退幉≡w可能存在[22]。給藥途徑（口服或靜脈注射）與患者進(jìn)食能力、抗生素藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)，即便口服抗生素更可取。通過治療，患者呼吸困難、咳膿痰癥狀改善則表明成功[23]。

5 小結(jié)

COPD 穩(wěn)定期有部分患者存在定植菌群，該時(shí)期的菌群不僅參與呼吸道正常菌群組成，維持呼吸道正常功能，還參與呼吸道慢性炎癥的進(jìn)程。處于COPD 穩(wěn)定期患者，定植病原體濃度較高，一旦細(xì)菌濃度升高相應(yīng)炎癥反應(yīng)程度隨之上升，高出一定閾值范圍后，臨床癥狀隨之產(chǎn)生，一旦未及時(shí)檢測(cè)并糾正，會(huì)影響纖毛清除、細(xì)菌生長(zhǎng)之間平衡，觸發(fā)COPD 并引起惡化。微生物閾值數(shù)量與惡性炎癥反應(yīng)觸發(fā)過程所產(chǎn)生結(jié)局存在未知，而每一種細(xì)菌所處閡值存在一定差異性。目前COPD 穩(wěn)定期有定植菌群的患者是否需要治療仍未有相關(guān)的研究。AECOPD 細(xì)菌感染也可以是一種新的微生物到達(dá)支氣管上皮引起的一系列免疫反應(yīng)。該機(jī)制在這兩種細(xì)菌感染機(jī)制中更為常見，且目前國(guó)內(nèi)外已有許多研究，其中革蘭陰性桿菌最為常見，而近年來常見菌群也有一定的變化，可以通過了解菌群的變化對(duì)臨床抗生素使用提供一定的幫助。綜上所述，兩種感染機(jī)制組成COPD細(xì)菌感染急性加重期常見的病理機(jī)制，當(dāng)未發(fā)生感染時(shí)可針對(duì)患者情況予以相應(yīng)處理。