新型冠狀病毒感染相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及致病機制

楊 潭， 王書芳， 陳 嫣， 趙 振

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新發(fā)傳染病。大量研究表明SARS-CoV-2通常侵犯人體呼吸系統(tǒng)，引起咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀及發(fā)熱、乏力等全身癥狀。然而，針對疫情暴發(fā)初期病例的研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的比例高達36.4%，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌等[1]。此后，相似病例和相關(guān)腦血管病、自身免疫性神經(jīng)疾病等多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)被不斷發(fā)現(xiàn)。SARS-CoV-2能夠侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的觀點已在實驗室、電生理學(xué)、影像學(xué)和病理學(xué)等方面得到證實。當前該疫情尚未結(jié)束，對于SARSCoV-2造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類型和機制并未完全明了。為進一步提高診斷率，本文對其可能機制進行分類綜述。

1 非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

COVID-19患者的非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括頭痛、頭暈、肌痛、意識改變等。這些非特異性癥狀見于多種感染性疾病，對病原體的判斷無意義。值得注意的是，這些非特異性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能在進展為呼吸衰竭的患者中更為常見[2]，這些病例可合并白細胞及血小板下降、氮質(zhì)血癥和血清肌酸磷酸激酶水平升高[1]。提示非特異性癥狀可能與機體缺氧和炎性因子引起的神經(jīng)毒性有關(guān)。而橫紋肌溶解癥和壞死性免疫性肌炎也是肌痛及血清肌酸磷酸激酶升高的原因。因此，若發(fā)現(xiàn)相關(guān)非特異性神經(jīng)癥狀，需要警惕患者向重癥發(fā)展。

2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

嗅覺障礙和味覺障礙被認為是COVID-19患者常見的周圍神經(jīng)損傷表現(xiàn)，發(fā)生率分別高達41.0%和38.2%[3]，許多患者的嗅覺障礙一直未能恢復(fù)[4]，說明嗅神經(jīng)或嗅球受到損害。上述癥狀可先于其他癥狀出現(xiàn)或獨立出現(xiàn)，可能預(yù)示著較輕的疾病進展，臨床需要注意甄別。SARS-CoV-2感染引起視神經(jīng)炎已有報道[5]，盡管具體致病機制不明，但COVID-19患者視網(wǎng)膜中存在病毒已被證實[6]。故有理由認為視神經(jīng)受損與病毒的直接入侵相關(guān)。除此之外，喉返神經(jīng)損傷[7]、面神經(jīng)麻痹[8]和動眼神經(jīng)麻痹[9]等周圍神經(jīng)受損COVID-19病例也已有多次報道。除腦神經(jīng)受損外，SARS-CoV-2感染相關(guān)的神經(jīng)痛性肌萎縮也得到研究[10]，該病表現(xiàn)為以肩胛帶肌受累為主的疼痛、無力和肌萎縮，涉及副神經(jīng)、正中神經(jīng)等。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常主要表現(xiàn)為急性腦功能障礙。精神狀態(tài)改變或譫妄是嚴重SARS-CoV-2感染最常見的表現(xiàn)，其發(fā)生率高達66.0%～75.5%[11]；昏迷發(fā)生率為10.0%[11]。

3.1 腦炎與腦膜炎

Moriguchi等[12]曾 報 道1例SARS-CoV-2感染引發(fā)的腦炎/腦膜炎患者，初期有發(fā)熱、頭痛、乏力等癥狀，后期出現(xiàn)明顯意識障礙及癲癇發(fā)作，腦膜刺激征陽性，顱腦MRI支持腦炎、腦膜炎征象，腦脊液SARS-CoV-2呈陽性。在相似的病例中，并非所有患者的腦脊液中都能檢測到SARSCoV-2[13]。因為顱內(nèi)病變可能歸因于免疫反應(yīng)引起的炎癥損傷和水腫；同時SARS-CoV-2傳播是短暫的，腦脊液病毒量可能極低。此外，SARS-CoV-2損傷腦干并加重呼吸衰竭的觀點已得到動物實驗的支持[2，14]，進一步證明病毒可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。值得注意的是，有學(xué)者報道了SARS-CoV-2感染相關(guān)的急性壞死性腦病[15]。此病常在病毒感染后發(fā)生，預(yù)后較差，患者通常表現(xiàn)為雙側(cè)對稱的多部位腦損害，丘腦損害為特征。Poyiadji等[16]曾報道1例患者，臨床表現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、意識改變等；顱腦MRI顯示雙側(cè)丘腦、內(nèi)側(cè)顳葉和島下區(qū)出血性邊緣強化病變，最終考慮為SARS-CoV-2感染所致的急性壞死出血性腦炎。

病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，因感染SARS-CoV-2死亡的患者腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞廣泛增生、多部位小膠質(zhì)細胞激活和細胞毒性T淋巴細胞浸潤，腦組織SARS-CoV-2感染過半[17]。通過人腦生物模型、小鼠實驗和病死者尸體解剖等研究發(fā)現(xiàn)，SARSCoV-2不僅具備嗜神經(jīng)性而且可在神經(jīng)元內(nèi)復(fù)制并引起局部缺血和神經(jīng)元死亡[18]。以上證據(jù)表明，SARS-CoV-2能夠侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)并引發(fā)相關(guān)癥狀。病毒造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的機制較復(fù)雜，現(xiàn)仍未完全明確?？赡軝C制如下：

3.1.1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（ACE2）介導(dǎo)的病毒入侵 作為重要的功能性受體，ACE2是介導(dǎo)SARS-CoV-2入侵各組織器官的關(guān)鍵物質(zhì)。ACE2廣泛分布于機體各組織器官，尤其是血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元細胞、膠質(zhì)細胞、腦干等。刺突（S）蛋白為SARS-CoV-2編碼的一種病毒表面糖蛋白，它的兩個結(jié)構(gòu)域分別起到結(jié)合ACE2和介導(dǎo)病毒與宿主細胞膜融合的作用。SARS-CoV-2利用刺突（S）蛋白與宿主的ACE2進行識別結(jié)合并通過胞膜融合機制由呼吸道或消化道等侵入血流形成病毒血癥[19]?？缒そz氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）[20]、神經(jīng)纖毛蛋白-1（Neuropilin-1）[21]等也參與并促進病毒對宿主細胞的感染。除直接進入血液循環(huán)外，病毒尚可通過入侵淋巴結(jié)繼而通過淋巴細胞或淋巴回流進入血液循環(huán)。病毒隨血液循環(huán)到達腦部血管，在刺突（S）蛋白的作用下，病毒與血管內(nèi)皮細胞的ACE2再次結(jié)合導(dǎo)致血管受損。內(nèi)皮細胞中存在的病毒包涵體[22]，可以證實這一觀點。血管內(nèi)皮損傷后會導(dǎo)致三種后果：①引發(fā)血栓形成或出血；②病毒穿透血腦屏障進入腦組織引起損害；③病毒透過內(nèi)皮細胞進而感染脈絡(luò)叢上皮細胞（破壞血腦脊液屏障）進入腦脊液循環(huán)。

3.1.2經(jīng)外周神經(jīng)入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng) 嗅覺減退或喪失被認為是COVID-19的周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)。同為冠狀病毒家族，SARS-CoV-2與SARSCoV在基因組方面高度同源，同樣可通過外周神經(jīng)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。冠狀病毒可沿嗅神經(jīng)通過篩板進入嗅球，繼而擴散至腦干并影響生命中樞。因此可以認為SARS-CoV-2能入侵人類嗅神經(jīng)末梢并進行復(fù)制，然后通過逆行軸突運輸?shù)竭_胞體；最后沿嗅覺傳輸路徑（跨突觸）到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)[23]。故存在病毒通過入侵其他顱神經(jīng)分支如視神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、面神經(jīng)、迷走神經(jīng)等末梢并沿相應(yīng)傳導(dǎo)通路進入腦部的可能性，需要進一步通過實驗來證明。

3.1.3病毒觸發(fā)的炎癥風暴累及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 與其他病原體相似，SARS-CoV-2感染人體后會觸發(fā)免疫反應(yīng)，中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和NK細胞大量流入并激活，進而釋放大量炎性因子。SARS-CoV-2還能刺激肥大細胞釋放細胞因子和趨化因子，進一步加劇炎癥反應(yīng)和病情[24]。此外，SARS-CoV-2可通過激活補體系統(tǒng)造成多種炎性因子的釋放[25]。這種激烈的免疫反應(yīng)被稱為炎癥風暴。參與炎癥風暴的因子包括白細胞介素（IL） -1、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和干擾素α（TNF-α）等。特別是IL-6水平在COVID-19患者中顯著升高并預(yù)示著不良結(jié)局[26]。炎癥風暴可導(dǎo)致包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多器官損傷。例如，急性壞死性腦病與炎癥風暴密切相關(guān)。因為大量的炎性因子會損傷血管內(nèi)皮細胞，從而使血腦屏障的破壞加劇。血管損傷、通透性增加和血腦屏障的破壞一方面引起腦組織水腫、壞死，另一方面可易化SARS-CoV-2對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接入侵。

3.2 腦血管病

Mao等[1]在204例COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)了3%的腦卒中患者，包括6例缺血性腦卒中患者和1例出血性腦卒中患者。COVID-19患者出現(xiàn)缺血性腦卒中和出血性腦卒中的比例分別為1.3%和0.15%[27]。甚至有的COVID-19患者是以腦卒中起病的[1]；這要求臨床醫(yī)師在COVID-19流行期內(nèi)要提高鑒別能力。SARS-CoV-2相關(guān)的腦血管病多發(fā)生于老年人或合并高血壓、糖尿病、冠心病、其他感染等人群[28]，然而，腦血管事件還可出現(xiàn)于既往無相關(guān)病史的青年人[29]。所以，腦血管病與SARS-CoV-2具有相關(guān)性，涉及病毒直接侵犯、繼發(fā)的炎癥風暴和凝血異常等多種機制。

眾所周知，血栓形成的必要條件為血管內(nèi)皮損傷。病毒的直接作用和炎癥風暴都會破壞血管結(jié)構(gòu)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)有的COVID-19患者缺血性腦卒中表現(xiàn)為大動脈閉塞和多動脈區(qū)域受累[28]；提示腦外血管形成的血栓脫落造成腦血管栓塞事件的存在。ACE2不僅介導(dǎo)病毒進入宿主細胞，而且能夠促進血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-7（Ang1-7）[30]，從而發(fā)揮對心腦血管的保護作用。SARS-CoV-2通過下調(diào)ACE2的表達[31]導(dǎo)致AngⅡ水平明顯升高，從而使得患者血壓升高并加劇多種不良反應(yīng)，如內(nèi)皮功能障礙、炎癥加重、氧化應(yīng)激和凝血功能異常。因此可以認為，SARS-CoV-2能夠直接或通過炎癥風暴間接破壞血管內(nèi)皮細胞，繼而造成血小板的聚集和凝血途徑激活，最后誘發(fā)血栓形成及血栓栓塞。

相對于缺血性腦卒中，SARS-CoV-2相關(guān)的出血性腦卒中較少見[1,27-28]。刺突（S）蛋白與ACE2結(jié)合能引起血管壁破損[22]；SARS-CoV-2誘導(dǎo)的ACE2下調(diào)[31]和高齡導(dǎo)致ACE2缺乏使得血壓明顯升高；另外，凝血因子的消耗也增加了腦出血的機會。上述原因造成患者血管破裂的風險顯著增加。有高血壓或動脈硬化病史的患者腦出血的風險更大。

目前認為，SARS-CoV-2患者易并發(fā)腦血管病，相關(guān)發(fā)病機制仍在不斷探索。特別是血栓形成和出血之間的平衡點和關(guān)聯(lián)性尚不明確。我們期待更多的研究來證實COVID-19患者的年齡、感染程度、基礎(chǔ)疾病等與腦卒中發(fā)病形式之間的關(guān)系。盡管如此，我們?nèi)圆荒芎鲆晫颊吣δ艿谋O(jiān)測。對于高齡、臥床、重癥感染等患者需要及時啟動抗凝治療。而針對高血壓、服用抗凝劑、肝病、血小板減少等患者需要提防腦出血的發(fā)生。

4 免疫介導(dǎo)的神經(jīng)綜合征

4.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病

SARS-CoV-2感染引起的中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病已被屢次報道[32]，急性播散性腦脊髓炎和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是常見的類型。這類疾病的發(fā)病機制目前尚不確定，但通常認為與感染引起的炎癥性自身免疫性中樞神經(jīng)脫髓鞘相關(guān)。病原體感染激發(fā)全身炎癥反應(yīng)，炎癥風暴及自身免疫可能是膠質(zhì)細胞活化并造成脫髓鞘的原因。

一項SARS-CoV-2相關(guān)急性播散性腦脊髓炎患者的分析報告顯示，意識障礙是最常見的表現(xiàn)（33.3%），其他癥狀包括嗅覺缺失、截癱、括約肌異常、四肢癱瘓及腦干損傷表現(xiàn)等；癲癇、急性腎損傷、休克等并發(fā)癥通常與不良的結(jié)局相關(guān)；生存者易殘留神經(jīng)功能缺損[33]。另有家庭聚集性急性播散性腦脊髓炎報道，一對父子因發(fā)熱和呼吸困難入院，后被確診為COVID-19并接受機械通氣治療，約1個月后，父子二人均出現(xiàn)上運動神經(jīng)元損傷癥狀，顱腦MRI顯示雙側(cè)多灶性腦室周圍白質(zhì)病變，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列呈高信號，符合急性播散性腦脊髓炎；經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，兒子殘留嚴重的神經(jīng)功能缺損，父親預(yù)后相對較好[34]。報道的第1例可能與SARS-CoV-2感染相關(guān)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是1例既往健康的15歲男孩，該患兒在確診COVID-19后突發(fā)雙側(cè)視力障礙，眼眶MRI顯示雙側(cè)視神經(jīng)炎改變，患者血清抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體陽性；經(jīng)甲潑尼龍治療后視力恢復(fù)[35]。Corrêa等[36]發(fā)現(xiàn)1例更為復(fù)雜的病例，1例既往健康的51歲女性因發(fā)熱伴呼吸道癥狀入院并確診為COVID-19，2周后出現(xiàn)腹部、下肢麻木和感覺障礙，同時伴本體感覺障礙、尿潴留和左下肢無力，顱腦MRI提示前穹隆和穹隆下異常信號，脊柱MRI提示長節(jié)段橫斷性脊髓炎及神經(jīng)根炎，血清及腦脊液抗水通道蛋白-4抗體呈陽性；接受激素沖擊和血漿置換治療后神經(jīng)功能顯著改善。該病例最終被認為是SARS-CoV-2相關(guān)的、自身免疫機制引起的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。既往研究證實多種病毒能夠觸發(fā)針對水通道蛋白-4的自身免疫，而IL-6在抗水通道蛋白-4陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用[37]。上述證據(jù)表明SARS-CoV-2也具備這種能力。

4.2 脊髓炎

多次發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染相關(guān)的急性橫貫性脊髓炎病例。如1例60歲患者在感染SARSCoV-2后出現(xiàn)急性雙下肢麻痹、感覺喪失及膀胱功能障礙；急性橫貫性脊髓炎的診斷得到腦脊液及脊髓MRI結(jié)果支持[38]。相關(guān)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，70.0%的患者病變范圍達到或超過4個脊髓節(jié)段，以胸髓及頸髓受累多見；43例急性橫貫性脊髓炎患者中，8例合并播散性腦脊髓炎，3例合并視神經(jīng)脊髓炎（視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的常見類型），另外2例則合并急性運動軸突神經(jīng)?。m-巴雷綜合征的一種亞型）[39]。值得注意的是急性橫貫性脊髓炎患者可能會合并自主神經(jīng)功能障礙，如出現(xiàn)血壓不穩(wěn)及快速型心律失常[40]。目前認為急性橫貫性脊髓炎的發(fā)生除了病毒直接作用外，與炎癥風暴和自身免疫機制有明顯關(guān)系。SARSCoV-2感染誘發(fā)的急性橫貫性脊髓炎作為獨立的疾病存在還是屬于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的亞型尚無定論。不過二者在病因、發(fā)病機制及治療等方面有很大相似性，可能為同一致病機制下的不同部位損傷表現(xiàn)。因為癥狀較重、預(yù)后不佳，故早期識別這些疾病并及時治療至關(guān)重要。

4.3 吉蘭-巴雷綜合征

吉蘭-巴雷綜合征是一類與多種病原體感染相關(guān)的自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病。該病常以對稱性肢體遲緩性癱瘓起病，可向上發(fā)展導(dǎo)致顱神經(jīng)受損和呼吸肌麻痹。SARS-CoV-2相關(guān)的吉蘭-巴雷綜合征的報道屢見不鮮。如Agosti等[41]描述了1例SARS-CoV-2陽性的吉蘭-巴雷綜合征患者，此患者初期主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、嗅覺和味覺障礙，5 d后出現(xiàn)下肢遠端肌肉無力，隨后雙側(cè)面神經(jīng)開始受累；腦脊液檢查提示細胞蛋白分離，神經(jīng)電生理學(xué)檢查顯示遠端傳導(dǎo)潛伏期延長、F波缺乏?；颊叻辖?jīng)典型吉蘭-巴雷綜合征，即急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。作為吉蘭-巴雷綜合征的亞型，Miller Fisher綜合征是一種罕見的多發(fā)性神經(jīng)炎疾病，主要表現(xiàn)為共濟失調(diào)、眼肌麻痹、腱反射消失。相關(guān)病例已見于報道[42]。吉蘭-巴雷綜合征其他亞型如急性運動軸突神經(jīng)病[39]、急性運動感覺軸索神經(jīng)病等[43]亦可在SARS-CoV-2感染后出現(xiàn)。既往研究表明，機體在空腸彎曲菌感染后會出現(xiàn)針對細菌脂寡糖的抗體，此種抗體與周圍神經(jīng)發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致軸突或髓鞘損傷。SARS-CoV-2引發(fā)吉蘭-巴雷綜合征的機制與此類似。比如，嗅覺上皮和嗅覺神經(jīng)元的破壞可能會表達神經(jīng)節(jié)苷脂抗原，繼而激活自身免疫并引起交叉反應(yīng)[44]。因此，SARSCoV-2可導(dǎo)致吉蘭-巴雷綜合征的觀點可以成立。對于出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)的COVID-19患者應(yīng)首先考慮吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生，但需要警惕非典型表現(xiàn)。與此相反，Keddie等[45]通過研究提出SARS-CoV-2與吉蘭-巴雷綜合征無相關(guān)性。

5 總結(jié)

越來越多的證據(jù)表明SARS-CoV-2與神經(jīng)系統(tǒng)病變存在聯(lián)系。相關(guān)的臨床病變包括腦炎、腦膜炎、腦血管病、周圍神經(jīng)損傷、中樞和周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病和自主神經(jīng)功能障礙等。在病毒的直接侵害、免疫損傷、炎癥風暴等共同作用下，COVID-19患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得以顯現(xiàn)。本文雖然對其相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)及可能的機制做了描述，但實際情況更加錯綜復(fù)雜，需要進一步研究。盡管如此，在SARS-CoV-2流行期間我們要注意潛在的神經(jīng)系統(tǒng)病變。特別是對于以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)起病（如SARS-CoV-2無癥狀感染者或輕癥患者）或合并不典型表現(xiàn)的患者，感染科及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師需要進行仔細鑒別和排查。這對于疫情防控、綜合治療和改善預(yù)后有重要意義。