新生兒顱內(nèi)出血后腦積水診療進(jìn)展

池秀芳 張永 向建文

廣東省婦幼保健院新生兒科，廣州 511442

隨著醫(yī)治能力的提高，早產(chǎn)兒生存率隨之上升，尤其胎齡＜31周的極早產(chǎn)兒［1］。顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥，而顱內(nèi)出血后腦積水為最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為25%［2］，多見于嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的患兒，可造成神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，因此也備受關(guān)注。本文對(duì)出血后腦積水的發(fā)病率、高危因素、發(fā)病機(jī)制及診療作一綜述。

顱內(nèi)出血后腦積水的流行病學(xué)特征

顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒常見的并發(fā)癥，尤其在體質(zhì)量＜1.5 kg的早產(chǎn)兒中。嚴(yán)重顱內(nèi)出血在美國超低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生率為24.8%，其中39%的患兒將發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［3］。在韓國，極低出生體質(zhì)量兒腦室內(nèi)出血的發(fā)生率為42.5%，而Ⅲ級(jí)以上的腦室內(nèi)出血發(fā)生率則為10.3%，其中Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的腦室內(nèi)出血發(fā)生出血后腦積水的發(fā)生率分別為36.1%和63.8%［4］。在國內(nèi)，早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率約為10.6%［5］，而顱內(nèi)出血后梗阻性腦積水發(fā)生率則為51.08%，且腦積水發(fā)生率隨顱內(nèi)出血的嚴(yán)重度而升高［6］。造成腦積水的原因是腦脊液生成過量、循環(huán)阻礙或吸收異常，導(dǎo)致異常蓄積的腦脊液，造成蛛網(wǎng)膜下腔、腦室系統(tǒng)的異常擴(kuò)大。

高危因素及發(fā)病機(jī)制

1、顱內(nèi)出血是由特定的組織解剖結(jié)構(gòu)和高危因素所致

室管膜下的生發(fā)基質(zhì)層是腦室出血的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而生發(fā)基質(zhì)層在足月兒中幾乎消失，所以足月兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率較早產(chǎn)兒低［7］。高危因素包括產(chǎn)前因素和產(chǎn)后因素，產(chǎn)前因素包括絨毛膜羊膜炎、先天性顱內(nèi)血管發(fā)育畸形、受孕方式及分娩方式的不同，合并絨毛膜羊膜炎、存在先天顱內(nèi)血管發(fā)育畸形、通過輔助生殖技術(shù)懷孕、陰道順產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)，這些均可導(dǎo)致顱內(nèi)出血發(fā)生率增加；產(chǎn)后因素包括窒息缺氧、二氧化碳分壓波動(dòng)、機(jī)械通氣、血壓波動(dòng)、凝血功能異常及輸血治療等［8-9］。

2、腦積水的發(fā)生亦是內(nèi)源性鐵清除機(jī)制不充分時(shí)發(fā)生的一種疾病

以胎齡＜30周的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，比較了出血后腦積水組、Ⅰ～Ⅱ級(jí)腦室內(nèi)出血組、Ⅲ～Ⅳ級(jí)腦室內(nèi)出血組、對(duì)照組腦脊液中轉(zhuǎn)鐵蛋白、總膽紅素、結(jié)合珠蛋白、總鐵、鐵蛋白、血紅素結(jié)合蛋白、血紅蛋白的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦積水組的血紅蛋白、鐵蛋白含量明顯高于Ⅲ～Ⅳ級(jí)腦室內(nèi)出血組，而腦脊液中的血液分解產(chǎn)物（血紅蛋白、鐵蛋白和膽紅素）的水平又與腦室大小有關(guān)，且腦積水組的幾種鐵清除蛋白并沒有升高，這說明出血后腦積水是內(nèi)源性鐵清除機(jī)制不堪重負(fù)時(shí)發(fā)生的疾?。?0］。

3、新生兒高壓腦積水與腦脊液中促炎細(xì)胞因子的激活有關(guān)

分析比較了新生兒高壓腦積水患者和對(duì)照組患者腦脊液中白細(xì)胞介素18（IL-18）、干擾素γ（IFN-γ）和凋亡標(biāo)志物可溶性Fas配體（sFasL）的濃度。發(fā)現(xiàn)高壓腦積水與腦脊液中促炎細(xì)胞因子IL-18和IFN-γ的激活有關(guān)，而腦脊液凋亡生物標(biāo)志物sFasL沒有變化，表明促炎細(xì)胞因子可能參與了新生兒高壓腦積水，這同時(shí)提示抗炎治療或許有助于保護(hù)腦白質(zhì)［11］。

診 斷

根據(jù)出血部位不同，顱內(nèi)出血分為腦室周-腦室內(nèi)出血、硬腦膜下出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦實(shí)質(zhì)出血、小腦丘腦及基底核等部位也可出血。腦室周-腦室內(nèi)出血是早產(chǎn)兒最常見的出血類型［12］。顱內(nèi)出血的臨床癥狀多樣化，可表現(xiàn)為紫紺、呼吸急促、貧血、癲癇發(fā)作、發(fā)熱、體溫過低和喂養(yǎng)不耐受等。癥狀出現(xiàn)的常見時(shí)間為生后2 h～11 d［13］。由于新生兒顱內(nèi)出血沒有特異性的臨床癥狀，因此僅依據(jù)臨床表現(xiàn)難以篩查或確診，須借助影像學(xué)。CT、MR 和超聲是常用的影像學(xué)檢查方法。對(duì)新生兒行超聲檢查，顱內(nèi)出血的發(fā)現(xiàn)率為14.6%［14］。比較了頭顱超聲、頭顱CT 對(duì)顱內(nèi)出血診斷的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。如果在出生后第1 個(gè)月內(nèi)連續(xù)行超聲檢查未顯示任何異常，則在足月齡或接近出院時(shí)在MRI上檢測出新生兒腦出血的可能性則分別降低了80%和70%［16］。鑒于檢查的準(zhǔn)確性、方便性、經(jīng)濟(jì)性和無輻射性，因此更值得推薦頭顱超聲作為對(duì)顱內(nèi)出血的篩選和診斷的首選方法。因頭顱CT和MR成像與超聲相比可以揭示更多的腦實(shí)質(zhì)出血實(shí)例，因此CT、MR 成像可作為篩查的補(bǔ)充［17］。對(duì)顱內(nèi)出血的患兒行腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)33.3%異常，因此腦電圖可作為補(bǔ)充和預(yù)后的判斷指標(biāo)［18］。

治 療

顱內(nèi)出血后腦積水的醫(yī)治手段有藥物治療，多次腰穿放液，腦室引流放液，植入Ommaya 囊反復(fù)放液，腦室內(nèi)引流、灌洗和纖維溶解的綜合治療，脈絡(luò)叢凝固術(shù)，第三腦室造瘺術(shù)（ETV）和腦室分流術(shù)［19］。

乙酰唑胺和呋塞米的藥物治療。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照的試驗(yàn)，以足月但不足3 個(gè)月、腦室內(nèi)出血后腦室寬度＞97%的嬰兒作為研究對(duì)象，比較了接受標(biāo)準(zhǔn)治療或標(biāo)準(zhǔn)治療加乙酰唑胺加呋塞米的治療效果，結(jié)果顯示加乙酰唑胺加呋塞米的治療不會(huì)降低分流器放置率，反而與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率增加有關(guān)［20］。乙酰唑胺和呋塞米的保守治療對(duì)出血后腦積水的治療似乎沒有任何好處［21］，因此不推薦這種治療。

多次腰穿放液、側(cè)腦室引流放液、埋置Ommaya 囊放液可以達(dá)到降顱壓、防止腦室擴(kuò)大的作用，并可對(duì)腦脊液中的紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)等有形物質(zhì)起到清除作用。反復(fù)腰椎穿刺常與高感染率相關(guān)，且引流的腦脊液量可能不足。腦室外引流比反復(fù)腰椎穿刺放液在祛除腦脊液方面似乎更有效。而放置Ommaya 囊反復(fù)穿刺放液是治療早產(chǎn)兒出血后腦積水的一種合適且安全的方法，尤其具有短期治療效果，但后期部分患者效果減弱，也會(huì)發(fā)生顱內(nèi)壓的間歇性升高，且它對(duì)阻塞性腦積水比對(duì)交通性腦積水更有效［22-23］。因此，為控制顱內(nèi)壓應(yīng)盡早植入Ommaya 囊作為外引流或連續(xù)腰椎穿刺的有效替代方法，直到可以放置永久性分流器［24］。但有研究表明，與僅在出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高的癥狀時(shí)行腦脊液引流的保守治療方法相比，沒有證據(jù)表明通過反復(fù)腰椎穿刺、腦室穿刺或從Ommaya囊中去除腦脊液可減少死亡、殘疾或行永久分流術(shù)的發(fā)生［25］。因此需要設(shè)計(jì)更加合理的完全隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究來證實(shí)早期放液能減少腦室-腹腔分流率或致殘率。

腦室內(nèi)引流、灌洗和纖維溶解的綜合治療。盡管其治療的邏輯基礎(chǔ)和試點(diǎn)數(shù)據(jù)令人鼓舞，但在多中心、隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行測試時(shí)，引流、沖洗和纖溶治療并沒有減少分流手術(shù)或死亡，繼發(fā)性腦室內(nèi)出血是一個(gè)主要并發(fā)癥，它抵消了沖洗掉舊血所起到的治療效果［26］。

脈絡(luò)叢凝固術(shù)是在腦室鏡下用雙極電凝或激光對(duì)脈絡(luò)叢進(jìn)行凝固，減少腦脊液的生成，使腦脊液的分泌和吸收平衡。適應(yīng)證為緩慢進(jìn)展的交通性腦積水，禁忌證是快速進(jìn)展的交通性腦積水、梗阻性腦積水。

ETV 是在腦脊液循環(huán)通路障礙環(huán)節(jié)行通暢治療，更符合生理狀態(tài)下的腦脊液循環(huán)，且不存在植入分流裝置引起的并發(fā)癥。ETV 的適應(yīng)證為梗阻性腦積水，同時(shí)具備正常的腦脊液吸收系統(tǒng)，不適于交通性腦積水。對(duì)腦室分離術(shù)失敗的患兒，ETV 也可作為一種替代治療，首次行優(yōu)化的ETV 的通暢率可達(dá)78%［27］。但對(duì)于6個(gè)月內(nèi)的嬰幼兒，ETV治療效果不佳，原因是6 個(gè)月內(nèi)的幼兒腦室系統(tǒng)發(fā)育不成熟，可致再次出血和腦脊液吸收障礙，易造成術(shù)后新生膜形成、造瘺口關(guān)閉，導(dǎo)致治療成功率低。且小嬰兒顱骨未鈣化、顱縫未閉，可導(dǎo)致順應(yīng)性更高和囟門壓力波更低，這些均會(huì)降低ETV 的成功率［28］。ETV 常見的并發(fā)癥有感染發(fā)熱、顱內(nèi)出血、硬膜下積液、顱神經(jīng)損傷、下丘腦損傷等［29］。對(duì)于ETV治療失敗的患兒，最終仍需行腦室分流術(shù)。

腦室分流術(shù)包括腰大池腹腔分流（LPS）、腦室心房分流（VA）、腦室腹腔分流（VPS）和很少使用的腦室胸膜分流、逆行腦室頸靜脈和腦室竇分流、腦室膽囊分流、腦室膀胱分流［30］。對(duì)于各類型的腦積水，分流術(shù)都能取得一定的臨床效果。分流術(shù)能減少腦脊液的蓄積，避免對(duì)腦實(shí)質(zhì)的擠壓，減少對(duì)腦組織的損傷，遏制病情惡化，因此臨床上也作為顱內(nèi)出血后腦積水的最后治療措施。腦室分流術(shù)常見治療失敗的原因包括阻塞、感染、機(jī)械分流失敗、過度引流和遠(yuǎn)端導(dǎo)管部位特定的失敗。在體質(zhì)量較輕的嬰兒中，由于分流感染或阻塞、皮膚糜爛等高并發(fā)癥而影響了手術(shù)效果；且分流系統(tǒng)從長期應(yīng)用的有效性來說，隨患兒的生長、病情的演變需不斷更換分流系統(tǒng)。

另外，在減少顱內(nèi)出血后腦積水患者不良神經(jīng)預(yù)后方面，促紅細(xì)胞生成素（EPO）和神經(jīng)干細(xì)胞具有廣闊的研究前景。有研究表明，在腦循環(huán)中EPO 增強(qiáng)了由一氧化氮（NO）介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，這種作用可能在EPO 的血管保護(hù)作用中起重要作用［31］。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中證明，在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后72 h 內(nèi)使用高劑量EPO 可降低血管痙攣的程度、延遲性缺血性損害的發(fā)生率、自動(dòng)調(diào)節(jié)受損的持續(xù)時(shí)間和出院時(shí)不利的結(jié)局［32］。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，EPO 增加了伴有嚴(yán)重腦血管痙攣的低級(jí)別動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的腦組織氧分壓［33］。大鼠急性硬膜下出血模型中發(fā)現(xiàn)EPO具有神經(jīng)保護(hù)作用，并且在非常低的劑量與硬膜下血液去除相結(jié)合時(shí)最有效［34］。因EPO 具有神經(jīng)保護(hù)作用，所以EPO 近來被提議用于治療多種顱腦疾病。有研究提示，臍帶血EPO 的升高可以預(yù)測有腦室出血風(fēng)險(xiǎn)的新生兒［35］。在對(duì)7 項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，EPO 的使用在某種程度上與早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙的減少有關(guān)［36］。那EPO能否對(duì)新生兒顱內(nèi)出血后腦積水有治療作用尚不得而知，如果有治療作用，具體的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量尚需進(jìn)一步研究，但可作為腦積水治療的研究突破點(diǎn)。

早期發(fā)現(xiàn)擠壓臍帶血的早產(chǎn)兒中，出現(xiàn)較低的腦室內(nèi)出血發(fā)生率，但具體作用機(jī)制原因不明確［37］。由于不存在針對(duì)大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病根本原因的修復(fù)療法，因此針對(duì)抗炎、神經(jīng)保護(hù)和再生潛力的細(xì)胞療法具有廣闊的研究應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)低臍血趨化因子CC 基序配體18 是腦室出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因可能為CC 基序配體18 抑制其受體在腦室周圍細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此確定CC 基序配體18 的功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)CC 基序配體18 的功能可能有助于降低腦室出血的風(fēng)險(xiǎn)［38］。臍血含間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相似，不僅支持造血系統(tǒng)，還具有多向分化潛能［39］。因臍血的干細(xì)胞性、安全性、可用性、無爭議等多種優(yōu)勢(shì)，目前也常作為干細(xì)胞移植的備選［40］。雖然大量研究數(shù)據(jù)表明，臍血干細(xì)胞治療能改善腦梗死后的神經(jīng)功能，且從幼兒獲得和磨練新技能的速度和傾向中得以證明發(fā)育中的大腦具有強(qiáng)大的可塑性，但臍帶血干細(xì)胞治療能否治療新生兒顱內(nèi)出血后腦積水造成的損害尚不確定［41］。

腦室出血的解剖基礎(chǔ)是室管膜下生發(fā)基質(zhì)，有研究表明減少的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號(hào)會(huì)導(dǎo)致生發(fā)基質(zhì)血管不成熟，那通過調(diào)控此信號(hào)通路能否調(diào)節(jié)生發(fā)基質(zhì)血管的發(fā)育尚不明確。有學(xué)者使用小鼠來測試是否可以利用該區(qū)域途徑進(jìn)行生發(fā)基質(zhì)出血的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)存在一個(gè)狹窄的發(fā)育窗口，在此期間適度增強(qiáng)該途徑可促進(jìn)血管成熟而不影響生長，可以挽救所有生發(fā)基質(zhì)出血表型［42］。因此，這些發(fā)現(xiàn)為腦神經(jīng)血管生物學(xué)和生發(fā)基質(zhì)出血的干預(yù)提供了重要的新見解，也為治療腦積水提供新的突破點(diǎn)。

組織纖溶酶原激活劑（t-PA）引發(fā)纖維蛋白溶解并激活腔內(nèi)內(nèi)皮受體，而纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）的功能發(fā)生障礙則導(dǎo)致復(fù)發(fā)性出血。有研究使用PAI-1 基因敲除小鼠來檢查t-PA 在年齡依賴性顱內(nèi)出血中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除了PAI-1 基因的小鼠，可導(dǎo)致成年后小鼠體內(nèi)出現(xiàn)白質(zhì)和皮質(zhì)損傷、腦室增大、運(yùn)動(dòng)過度，并改變了血清素和多巴胺的皮質(zhì)水平。N-甲基-D-天冬氨酸受體阻滯劑、纖溶酶和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可減少出血和組織損傷，這或許都是以后治療顱內(nèi)出血的可能途徑［43］。

總 結(jié)

顱內(nèi)出血后腦積水是一種常見的并發(fā)癥，對(duì)于腦積水急劇加重而危及生命時(shí)，只能先行腦室外引流術(shù)或儲(chǔ)液囊置入術(shù)來降顱壓挽救生命?？紤]多數(shù)情況下早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血后腦積水患者能從分流手術(shù)中獲益，所以當(dāng)情況允許時(shí)仍推薦采用分流術(shù)。