中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎的療效與安全性Meta分析

周婷婷，王雪梅，李喜香

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730101；

2.甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730000

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)主要是一種以肝為主要病變臟腑的慢性炎癥性疾病，發(fā)生的條件為乙型肝炎病毒持續(xù)性感染，是肝硬化、肝纖維化、肝細(xì)胞癌的主要影響因素，我國是CHB的高發(fā)區(qū)[1]。有研究報道CHB已對人類健康造成了威脅，世界上已經(jīng)被CHB病毒感染的有3.5億人，社會關(guān)注的焦點(diǎn)已經(jīng)聚焦到治療CHB藥物的療效與相應(yīng)的治療手段[2-3]。由于CHB是慢性感染性疾病，整個病程長，導(dǎo)致中醫(yī)證型復(fù)雜多變，且沒有統(tǒng)一的規(guī)范。濕熱證是CHB最主要的證型之一，大量的研究表明，從初期至末期，從濕熱內(nèi)盛至濕熱余脅存留，濕熱疫毒是CHB的發(fā)病過程中最基本的致病因素，其存留在CHB發(fā)生發(fā)展的整個過程，濕熱中的肝膽濕熱是CHB最常見的證候[4]。毛果等[5]在研究CHB的中醫(yī)癥候分型時，提示出現(xiàn)頻率極高的是濕熱內(nèi)阻型(肝膽濕熱證)。肝膽濕熱證在患者中分布廣、出現(xiàn)頻率高、影響大，因此，探討治療肝膽濕熱證的CHB的方法很有必要。對于CHB的西醫(yī)治療目前主要還是以抗病毒為核心，主要有干擾素及核苷類似物，干擾素治療可能會引起許多的不良反應(yīng)[6]，如流感樣證候群、精神異常等；使用核苷酸類似物時，許多患者的乙肝病毒(HBV)DNA會出現(xiàn)反彈，甚至發(fā)生肝組織炎癥并惡化危及生命。單純使用西藥產(chǎn)生的副反應(yīng)會給患者以及醫(yī)生帶來許多困擾，因此，臨床上往往采用中西藥聯(lián)用方式治療。目前已有大量的臨床隨機(jī)對照試驗應(yīng)用了中西醫(yī)聯(lián)用的方法，但這些試驗并沒有得到嚴(yán)格、系統(tǒng)的評價。本研究通過檢索中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者相關(guān)臨床研究，運(yùn)用Meta分析系統(tǒng)評價其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：慢性乙型肝炎相關(guān)的隨機(jī)對照臨床試驗(RCT)，納入無論盲法有無；②研究對象：符合慢性乙型肝炎肝膽濕熱型診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③干預(yù)措施：治療組給予中藥或與中西藥聯(lián)用治療，對照組給予相應(yīng)的西藥治療；④結(jié)局指標(biāo)：有效率、肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、證候療效、證候積分、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、癥狀視覺模擬(VAS)評分、T淋巴細(xì)胞亞群評分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象屬于其他類型診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型肝炎患者，或者合并其他病毒性肝炎、非酒精性脂肪、酒精性肝病、藥物性肝病、肝硬化、肝癌等；②合并嚴(yán)重的其他慢性疾病如心腦血管疾病、糖尿病、心臟病以及妊娠、哺乳期婦女；③各個網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述研究、會議、動物實驗等；④數(shù)據(jù)不全或者有誤，如沒有相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索CNKI、CBM、萬方、維普、PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、EMbase網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的有關(guān)中西醫(yī)聯(lián)合治療肝膽濕熱型CHB的國內(nèi)隨機(jī)臨床試驗(RCT)文獻(xiàn)。中文檢索詞分別為慢性乙型肝炎、慢性乙型病毒性肝炎、乙型肝炎、慢乙肝、中西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、中醫(yī)、中藥、西藥、隨機(jī)對照試驗；英文檢索詞分別為CHB、chronic viral hepatitis B、hepatitis B、chronic hepatitis B、Chinese and Western medicine、Integrated Chinese and Western Medicine、Chinese medicine、Western medicine、randomized controlled trial，檢索詞使用主題詞與自由詞自由組合的方式。為最大可能地納入相關(guān)文獻(xiàn)，各數(shù)據(jù)庫檢索時限從建庫至2021年4月，并輔以手工檢索。

1.3 資料提取 兩名研究員獨(dú)立檢索出的文獻(xiàn)也需要進(jìn)行單獨(dú)的資料提取，具體可在Excel表中進(jìn)行信息提取，包括文獻(xiàn)的基本特征，如文獻(xiàn)作者、文獻(xiàn)發(fā)表時間、研究選取病例的方法類型、樣本量、研究對象干預(yù)及對照措施、研究結(jié)局指標(biāo)等，以上內(nèi)容如果有分歧可通過第3位研究員一起評價解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 對刪選的文獻(xiàn)使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3.0版進(jìn)行質(zhì)量評價。包括試驗研究對象的分配方法的產(chǎn)生是否隨機(jī)設(shè)盲；試驗對象進(jìn)行分配方法是否設(shè)盲隱匿；試驗對象以及研究者是否設(shè)盲；研究結(jié)局是否設(shè)盲；研究者對試驗結(jié)果是否進(jìn)行選擇性報告等。以上對于文獻(xiàn)質(zhì)量的評價內(nèi)容如果有不同意見需由第三位研究者一起評價解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 文獻(xiàn)的Meta分析部分采用統(tǒng)計學(xué)軟件RevMan 5.3。對試驗結(jié)果具有相同或相似的臨床和方法學(xué)同質(zhì)性研究可以進(jìn)行合并，采用相對危險度(RR)表示分類變量的結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值，采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示連續(xù)性變量結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值，效應(yīng)值結(jié)果以95%的置信區(qū)間(CI)表示。對選取結(jié)局指標(biāo)試驗結(jié)果運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)χ2檢驗，當(dāng)P>0.1、I2≤50%時，研究間異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1、I2>50%時，研究間存在較大的異質(zhì)性，需進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[7]。如需判斷發(fā)表的結(jié)果有無偏倚可繪制漏斗圖(文獻(xiàn)數(shù)≥10)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及基本特征 按照制定的檢索策略共得到相關(guān)文獻(xiàn)3 765篇，篩選各數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、會議、動物試驗文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)490篇，閱讀文題和摘要剔除與課題無關(guān)研究79篇，閱讀全文刪選出符合文獻(xiàn)67篇，進(jìn)一步閱讀剔除治療方式與診斷標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)措施等不符文獻(xiàn)后，納入16篇[8-23]，詳細(xì)篩選流程及基本特征見圖1和表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 經(jīng)篩選納入的16篇RCT研究按Cochrane評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量分析：在選擇偏倚方面，隨機(jī)分組的方法不明確，其中有6篇文獻(xiàn)[9-10，14，17，19-20]提到隨機(jī)分配卻沒有明確指出隨機(jī)的方法，有6篇文獻(xiàn)[8，12，16，18，22-23]使用到隨機(jī)數(shù)表法分配，1篇文獻(xiàn)[15]提及隨機(jī)對照，1篇文獻(xiàn)[11]提及拋硬幣的隨機(jī)方法，1篇文獻(xiàn)[13]則采用住院病區(qū)進(jìn)行分組，方法具有較大的偏倚，1篇文獻(xiàn)[21]則采用入院先后順序進(jìn)行分組，方法具有較大的偏倚，有1篇文獻(xiàn)[12]提到了隨機(jī)方案的隱藏，即由一名統(tǒng)計師將產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字裝入不透光信封分配給受試者，以實施分配隱藏，其余均未提及隨機(jī)方案的隱藏；在實施偏倚方面均為明確的提出對受試者、主要的研究人員設(shè)盲；在測量偏倚中，結(jié)局指標(biāo)較為明確；在隨訪偏倚的判定中，有4篇文獻(xiàn)[11-12，17，20]提到了失訪和退出記錄或者隨訪記錄；在報告偏倚方面，其中有3篇文獻(xiàn)[15-16，18]有選擇地報告了研究結(jié)果，沒有明確報告所期望的全部結(jié)局，其他存在的偏倚未知或者不清楚存在的偏倚，見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率 有12篇文獻(xiàn)[8-11，13-15，17-21]以有效率為結(jié)局指標(biāo)，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者的有效率升高明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.27，95%CI：1.19~1.35，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組肝膽濕熱型CHB患者臨床總有效率Meta分析

2.3.2 ALT 共有10篇文獻(xiàn)[8-12，17，20-23]以肝功能指標(biāo)ALT進(jìn)行評價，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者時肝功能指標(biāo)ALT值下降，治療組的改善效果明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.98，95%CI：-1.24~-0.72，P<0.00001)，見圖4。

圖4 兩組肝膽濕熱型CHB患者ALT的Meta分析

2.3.3 TBIL 共有5篇文獻(xiàn)[8-10，20-21]以肝功能指標(biāo)TBIL進(jìn)行評價，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者時肝功能指標(biāo)TBIL值下降，治療組的改善效果明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.19，95%CI：-1.83~-0.56，P=0.0002)，見圖5。

圖5 兩組肝膽濕熱型CHB患者TBIL的Meta分析

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2.3.4 AST 共有7篇文獻(xiàn)[8-11，20-21，23]以肝功能指標(biāo)AST進(jìn)行評價，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者時肝功能指標(biāo)AST值下降，治療組的改善效果明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.66，95%CI：-2.36~-0.96，P<0.00001)，見圖6。

圖6 兩組肝膽濕熱型CHB患者AST的Meta分析

2.3.5 證候療效 共有4篇文獻(xiàn)[18-20，23]對證候療效進(jìn)行評價，治療組改善證候療效人數(shù)增加，治療組優(yōu)于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.29，95%CI：1.16~1.43，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組肝膽濕熱型CHB患者證候療效的Meta分析

2.3.6 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 共有7篇文獻(xiàn)[9，12，16-17，20-21，23]對HBV-DNA評分進(jìn)行評價，治療組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰人數(shù)多于對照組，治療組的效果更好，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.19，95%CI：1.04~1.36，P=0.01)，見圖8。

圖8 兩組肝膽濕熱型CHB患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta分析

2.3.7 HBeAg轉(zhuǎn)陰率 共有4篇文獻(xiàn)[14，16-17，20]對HBeAg轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行評價，治療組的HBeAg轉(zhuǎn)陰人數(shù)多于對照組，治療組的效果更好，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.64，95%CI：0.55~1.20，P=0.02)，見圖9。

圖9 兩組肝膽濕熱型CHB患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率的Meta分析

2.3.8 證候積分 共有3篇文獻(xiàn)[8，13，15]采用證候積分進(jìn)行評價，治療組在治療CHB患者時，證候積分下降較對照組明顯，即治療組改善效果明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.89，95%CI：-1.13~-0.64，P<0.000 01)，見圖10。

圖10 兩組肝膽濕熱型CHB患者證候積分的Meta分析

2.4 安全性 經(jīng)篩選納入的16篇RCT文獻(xiàn)研究中，7篇文獻(xiàn)[10-13，19-20，22]談到不良反應(yīng)(毒副作用)，3篇文獻(xiàn)[10-11，19]談到研究過程中沒有不良反應(yīng)。1篇文獻(xiàn)[12]中提到在治療組中有6例患者出現(xiàn)了輕微的反胃，6例出現(xiàn)稀便，對照組3例血壓升高，4例惡心，各種不良反應(yīng)均未影響繼續(xù)用藥。1篇文獻(xiàn)[20]中治療組2例，對照組3例出現(xiàn)腎功能輕度異常，處理后恢復(fù)正常。1篇文獻(xiàn)[13]中治療組5例輕度腹痛，后在2 h內(nèi)緩解。1篇文獻(xiàn)[22]治療組無不良反應(yīng)，對照組中1例出現(xiàn)惡心，1例血壓升高，處理后癥狀消失。剩余的9篇實驗研究沒有談到不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚 12篇以患者的總有效率為結(jié)局指標(biāo)的研究可繪制漏斗圖進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。漏斗圖中的散點(diǎn)分布存在左右不對稱性，提示結(jié)果可能存在偏倚，見圖11。

圖11 兩組患者總有效率比較漏斗圖

3 討論

CHB是當(dāng)前世界上最為常見的慢性病之一，很大程度上影響了人的健康問題。肝膽濕熱型慢乙肝炎又是CHB最為常見的一種類型，由現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究可以了解到，肝膽濕熱癥患者多表現(xiàn)為TBIL、ALT升高。濕熱在體內(nèi)的表現(xiàn)形式往往是以肝細(xì)胞損害的程度和階段為基礎(chǔ)，當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，肝細(xì)胞中部分HBVDNA形成環(huán)DNA(ccc DNA)，cccDNA反復(fù)復(fù)制轉(zhuǎn)錄，新轉(zhuǎn)錄的HBV基因有相應(yīng)的包裹，使其能夠躲避機(jī)體免疫的識別，使得病毒細(xì)胞基因在患者的體內(nèi)不斷地復(fù)制[24]，從而不斷地感染機(jī)體。楊宏華等[25]采用加味茵陳蒿湯治療肝膽濕熱癥型CHB時，談到能夠讓未復(fù)制的病毒模板得到殺滅和終止，讓已復(fù)制的病毒排出體外。王陸軍[26]采用中藥組方治療肝膽濕熱癥型患者時，使用不同的藥物配比，也能夠有效防止肝炎病毒的復(fù)制，提高肝細(xì)胞功能。提示中藥對肝膽濕熱型慢性乙型肝炎的治療有效。

本研究采用Meta分析檢索中西藥聯(lián)合運(yùn)用治療肝膽濕熱型CHB的文獻(xiàn)研究，最終篩選得到16篇研究。Meta分析結(jié)果顯示中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB時，提高了患者恢復(fù)的有效率，大幅度降低了肝功能ALT、TBIL、AST指標(biāo)，使患者證候改善更為明顯、提高了HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、使患者證候積分有所降低，提示中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎療效明顯。研究中的兩種治療方法均會有相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生，結(jié)果顯示，相關(guān)不良反應(yīng)或者毒副作用發(fā)生少癥狀輕微，均在處理措施下緩解或消失，且治療組不良反應(yīng)或者毒副作用人數(shù)少于對照組，提示中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎療效存在一定的優(yōu)勢。篩選的文獻(xiàn)中，高質(zhì)量研究較少，多處于中低等：在選擇偏倚方面，隨機(jī)分組的方法不明確，6篇文獻(xiàn)使用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇使用拋硬幣，其余未明確或未提及；在隨訪偏倚的判定中，有4篇文獻(xiàn)提到了失訪和退出記錄或者隨訪記錄；在測量偏倚判定中，文獻(xiàn)對結(jié)局指標(biāo)的使用較為可觀，且有關(guān)數(shù)據(jù)可由儀器檢測獲得；在實施偏倚方面均未明確地提出對受試者、主要的研究人員設(shè)盲；在報告偏倚判定中，有3篇文獻(xiàn)沒有明確指出前期預(yù)先聲明的結(jié)局指標(biāo)。

總體上，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎療效明顯，但在今后的研究中還需要嚴(yán)格規(guī)范試驗設(shè)計，增加樣本量，選用多中心的RCT試驗，選用更多的安全性及不良事件的報告等來驗證，即中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎可靠，全面、客觀。