利伐沙班治療對腦卒中患者血清炎性因子、MMP-9和NT-proBNP水平的影響

李翠，騰國良，劉鋒昌

西安市北方醫(yī)院神經(jīng)一科1，神經(jīng)三科2，陜西 西安 710043

腦卒中為神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，隨著人口老齡化的升高，發(fā)病率呈升高趨勢，具有較高的致殘率與死亡率[1]。有研究報(bào)道，炎性因子(IL-6)是急性缺血性腦卒中炎癥反應(yīng)中重要的炎性介質(zhì)，并參與腦卒中的炎癥反應(yīng)，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)可作為炎癥因子參與腦卒中的發(fā)生，并在腦卒中繼發(fā)性損傷過程中起到重要的作用，N末端腦鈉素原(NT-proBNP)是BNP激素原分裂后的N端片段，具有敏感性高、濃度高等特點(diǎn)，并成為腦卒中診斷指標(biāo)[2]。利伐沙班在臨床上是一種新型抗凝劑，屬于高選擇性、直接抑制因子Xa的口服抗凝藥物，可以抑制凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化[3]。該藥物不受食物、體質(zhì)量的改變和其他藥物的限制，安全、吸收、有效率高[4]。本研究探討利伐沙班治療對腦卒中患者血清中炎性因子、MMP-9和NT-proBNP水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年8月西安市北方醫(yī)院收治的72例急性腦卒中患者作為研究對象(觀察組)，根據(jù)腦損傷程度的不同分為輕度腦損傷組34例，中度腦損傷組25例，重度腦損傷組13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者診斷均符合《中國急性腦卒中診療和指南(2018)》[5]的標(biāo)準(zhǔn)；(2)所有患者均經(jīng)頭顱CT及MRI診斷，確診患者在發(fā)病48 h內(nèi)入院；(3)發(fā)病前出現(xiàn)肢體麻木、無力等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器疾病者；(2)自身有嚴(yán)重全身感染性疾病者；(3)并伴有其他惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾?。?4)入院前接受過藥物治療，包括抗炎、溶栓治療者；(5)自身患有精神性疾病者。觀察組患者中男性49例，女性23例；年齡45~81歲，平均(64.61±2.17)歲。另選取在我院體檢中心體檢的健康者60例作為對照組，男性41例，女性19例；年齡42~78歲，平均(61.34±4.38)歲。兩組受檢者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者本人及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 觀察組患者給予口服利伐沙班片(德國拜瑞妥，規(guī)格：10 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：H20181081)治療，按照每天1片，共服用3周，有相關(guān)基礎(chǔ)性疾病者(高血壓、糖尿病等)均同時(shí)對癥治療，并調(diào)整血壓或血糖等情況。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法

1.3.1 血清IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平 所有腦卒中患者均在清晨空腹時(shí)，抽取上肢肘部靜脈血5 mL，放置在內(nèi)有抗凝劑的試管中，健康對照組于體檢當(dāng)日進(jìn)行抽血5 mL，置入玻璃試管中，上述人員靜脈血使用離心機(jī)(離心半徑9 cm)，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，分離10 min后分離出上清液，抽取血清保存在-50℃的冰箱中待檢，使用DG5031型酶聯(lián)免疫檢測儀(南京華東電子有限公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、腦鈉肽前體N-末端肽(NT-proBNP)水平。嚴(yán)格按照試劑盒(ELISA)說明書操作進(jìn)行(購自上海恒遠(yuǎn)生化有限公司)。

1.3.2 腦卒中評(píng)定分類 采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)[6]，對入院時(shí)患者評(píng)估腦卒中神經(jīng)損傷程度，依據(jù)神經(jīng)功能狀況共分為輕度腦神經(jīng)損傷、中度腦神經(jīng)損傷、重度腦神經(jīng)損傷；其中輕度神經(jīng)損傷：0~15分，中度神經(jīng)損傷16~30分，重度神經(jīng)損傷31~45分，病情越嚴(yán)重分值越高。

1.3.3 腦卒中恢復(fù)情況 在治療的過程中記錄患者腦卒中進(jìn)展情況，并采用中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)(CHADS2)[7]評(píng)估腦出血及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，分值越高代表腦卒中進(jìn)展越重。采用日常生活活動(dòng)能力表(Barthel)[8]評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能障礙康復(fù)程度，分值越少代表腦卒中患者生活能力越差。采用神經(jīng)功能缺損程度(SSS)[9]評(píng)估腦神經(jīng)損傷情況，分值越高，代表腦神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組治療前與對照組的血清炎癥因子表達(dá)水平比較 觀察組患者治療前的血清IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組治療前與對照組的血清炎癥因子水平比較(±s)

表1 觀察組治療前與對照組的血清炎癥因子水平比較(±s)

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2.2 不同程度損傷腦卒中患者的血清炎癥因子水平比較 腦卒中患者的血清IL-6、MMP-9、NTproBNP水平隨著腦損傷的加重而明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同程度損傷腦卒中患者的血清炎癥因子水平比較(±s)

表2 不同程度損傷腦卒中患者的血清炎癥因子水平比較(±s)

注：與輕度腦損傷組比較，aP<0.05；與輕度腦損傷組比較，bP<0.05。

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2.3 觀察組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較 治療后，觀察組患者血清中的IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 觀察組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較(±s)

表3 觀察組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較(±s)

注:與治療前比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05。

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2.4 觀察組患者治療前后的CHADS2、Barthel、SSS評(píng)分比較 治療后觀察組患者的CHADS2、SSS評(píng)分明顯低于治療前，Barthel評(píng)分明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 觀察組患者治療前后的CHADS2、Barthel、SSS評(píng)分比較(±s，分)

表4 觀察組患者治療前后的CHADS2、Barthel、SSS評(píng)分比較(±s，分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05。

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3 討論

腦卒中是指局部腦組織因血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死，并造成部分腦組織血流降低，甚至中斷或停止供給營養(yǎng)物質(zhì)，致使部分區(qū)域腦神經(jīng)損傷[10]。以往臨床治療中的抗凝藥物其作用機(jī)制是與羧化酶結(jié)合，從而阻止凝血因子合成的效果，具有很好的療效優(yōu)勢[11]。但也存在劑量難掌握的缺點(diǎn)，劑量過大會(huì)導(dǎo)致患者出血的危險(xiǎn)，劑量不足達(dá)不到血漿內(nèi)藥物濃度的最大值，抗凝效果不明顯，這就需要新的藥物予以替代[12]。利伐沙班是研究人員新開發(fā)的Ⅹa凝血因子的藥物，其作用機(jī)制是使Ⅹa因子活性直接降低，從而阻礙凝血酶生成，讓患者體內(nèi)的纖維蛋白含量降低，有效的預(yù)防血栓的形成和栓塞面積的擴(kuò)大[13]，但不會(huì)對血小板的生物合成造成影響，具有吸收、起效快和半衰期長的優(yōu)點(diǎn)，而且藥物對性別與體重不受影響，耐受性好的特點(diǎn)[14]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子在腦卒中病理損害的位置凸顯出來，致病機(jī)制受到臨床醫(yī)生的關(guān)注與重視[15]。

本研究結(jié)果顯示，腦卒中患者血清IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平均高于對照組，且NIHSS評(píng)分越高腦卒中患者血清炎癥因子越高。從而表明炎性因子在機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中，使得促炎癥因子增加明顯，致使病灶部位的炎癥細(xì)胞大量活化與聚集，導(dǎo)致腦神經(jīng)損傷的加重[16]。BAUERSACHS等[17]研究表明，腦卒中急性期血清IL-6等炎性因子水平明顯升高，對腦組織神經(jīng)損傷炎性過程有直接作用。血清MMP-9能有效降解細(xì)胞外基質(zhì)，使基質(zhì)金屬蛋白酶充分與Ⅳ型膠原和腦基底膜降解，從而使腦部血管屏障遭到破壞，致使腦血管的通透性增強(qiáng)，形成腦水腫的概率加大，從而提示了腦卒中患者的腦組織損傷程度的發(fā)生與MMP-9水平升高的關(guān)系密切[18]。BAI等[19]研究指出，急性腦卒中患者動(dòng)脈血?dú)庵蠱MP-9水平與腦卒中患者腦梗死面積有密切的關(guān)系。腦卒中患者腦部細(xì)胞的功能發(fā)生障礙時(shí)，腦血管產(chǎn)生擴(kuò)張，致使腦細(xì)胞中的NT-proBNP進(jìn)入血液中的速度釋放加快，造成血清中NT-proBNP水平升高，進(jìn)而反映腦卒中患者病情程度。LI等[20]研究指出，導(dǎo)致血清中NT-proBNP分泌量增加，其主要原因是患者腦水腫在急性期會(huì)產(chǎn)生顱內(nèi)壓力的增大，直接影響下丘腦垂體系統(tǒng)的改變，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的過度分泌。

本研究結(jié)果表明，通過利伐沙班治療3周后，患者血清中IL-6、MMP-9、NT-proBNP水均降低，腦卒中患者的癥狀均有較好改善，均未觀察到致命性出血的發(fā)生。從而表明利伐沙班通過降低血小板聚集，減少血栓的形成，發(fā)揮抗氧化作用，增強(qiáng)腦組織血流再灌注的能力，降低血清炎癥因子水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)缺血性腦卒中的抗炎效應(yīng)，加快抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，使腦卒中患者的腦神經(jīng)的功能得到恢復(fù)[21]。CAMM等[22]研究指出，老年缺血性腦卒中患者發(fā)病后第3天，出現(xiàn)腦損傷加重癥狀，提示炎癥因子的炎性反應(yīng)與腦組織水腫相關(guān)。

綜上所述，利伐沙班治療腦卒中療效明顯，其能明顯改善腦卒中患者的IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平，極大地降低了神經(jīng)損害程度，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。