咳嗽變異性哮喘診療新進(jìn)展

胡紅

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述 評(píng)

咳嗽變異性哮喘診療新進(jìn)展

胡紅

哮喘，變異性；咳嗽

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.02.001

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是指以慢性咳嗽為惟一或主要臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘，患者無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但是有氣道高反應(yīng)性而且對(duì)支氣管舒張劑治療有效。1972年Glauser[1]首次報(bào)道了5例咳嗽變異性哮喘患者。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道CVA占慢性咳嗽病因構(gòu)成的14%～42%[2～6]。CVA常被認(rèn)為是哮喘的一個(gè)亞型或典型哮喘的前期，也有人稱之為隱匿性哮喘[3]?，F(xiàn)對(duì)成人CVA診斷和治療新進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

CVA的發(fā)病機(jī)制與典型哮喘相似，是由免疫、遺傳和環(huán)境等因素共同作用所致，其發(fā)病與氣道慢性炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性、變應(yīng)原致敏和氣道重構(gòu)等有關(guān)[7～17]。

1.1 氣道炎性反應(yīng) CVA發(fā)病基礎(chǔ)是以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的氣道炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)CVA患者的痰、血及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜酸粒細(xì)胞明顯增高，呼出氣一氧化氮(FeNO)水平也明顯升高[3，7]。

1.2 氣道高反應(yīng)性 CVA患者氣道高反應(yīng)性的程度與典型哮喘患者相比相似或者略低。在吸入乙酰甲膽堿的支氣管激發(fā)試驗(yàn)過(guò)程中，CVA主要表現(xiàn)為咳嗽，而喘息的發(fā)生率明顯低于典型哮喘[16]。

1.3 變應(yīng)原致敏及特應(yīng)性體質(zhì) I型變態(tài)反應(yīng)在CVA的發(fā)病中起到重要作用，與典型哮喘比較，CVA的咳嗽大多有明顯的季節(jié)性，以春秋季較多。CVA患者中過(guò)敏性疾病患病率達(dá)40%～80%，提示CVA具有特應(yīng)性體質(zhì)或過(guò)敏特征，然而，CVA患者的總IgE水平以及對(duì)塵螨、狗皮屑及真菌等致敏變應(yīng)原的種類均低于典型哮喘[17]。

1.4 氣道重構(gòu) 支氣管黏膜活檢發(fā)現(xiàn)CVA存在與典型哮喘相似的氣道重構(gòu)，表現(xiàn)為上皮下層增厚，但是CVA氣道重構(gòu)的嚴(yán)重程度比典型哮喘更輕[7，9，10]。

2 臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查

2.1 臨床表現(xiàn) (1)夜間或清晨咳嗽，雙肺聽(tīng)診無(wú)哮鳴音[18，19]；(2)常伴有個(gè)人過(guò)敏性疾病史或家族過(guò)敏史，伴發(fā)過(guò)敏性鼻炎者占63.4%[6]；(3)部分患者發(fā)病有季節(jié)性，以秋季多見(jiàn)，占67.8%[6]；(4)感冒、冷空氣、灰塵、油煙、吸煙或被動(dòng)吸煙、飼養(yǎng)寵物、空氣污染、運(yùn)動(dòng)、飲酒、陰雨天氣及精神緊張等容易誘發(fā)或加重咳嗽[3，18，19]。

2.2 肺功能檢查 氣道高反應(yīng)性是CVA最重要的生理學(xué)改變及診斷的重要指標(biāo)[3]。如果支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，或呼氣峰流速日夜變異率>20%將有助于診斷CVA。CVA的氣道高反應(yīng)性的程度與典型哮喘患者相比相似或者略低。氣道高反應(yīng)性陽(yáng)性不一定就是CVA[15]，但氣道高反應(yīng)性陰性基本上可以排除CVA。

2.3 嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎性標(biāo)志物 嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎性反應(yīng)是CVA的重要特征[7]。CVA患者的痰、血、BALF及支氣管黏膜的嗜酸粒細(xì)胞增高，而且與病情嚴(yán)重度呈正相關(guān)[3，19]。

2.4 FeNO FeNO水平升高對(duì)于CVA的診斷可能具有一定的輔助價(jià)值[3，20]。

2.5 過(guò)敏原及特異性IgE檢查 大多數(shù)的患者對(duì)多種變應(yīng)原呈過(guò)敏反應(yīng)，血清總IgE和抗原特異性IgE水平可增高。

2.6 胸部X線 CVA患者胸部X線片正常，目的為排除其他肺部疾病。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) CVA的診斷原則應(yīng)綜合考慮以下因素：臨床表現(xiàn)(慢性咳嗽而無(wú)明顯喘息)，對(duì)抗感冒及抗感染治療無(wú)效，支氣管激發(fā)試驗(yàn)或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，針對(duì)哮喘的特異性治療有效以及排除其他原因的慢性咳嗽。

我國(guó)CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[18]：(1)慢性咳嗽(超過(guò)8周)，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；(2)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，或呼氣峰流速日夜變異率>20%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；(3)支氣管舒張劑治療有效。此外，還應(yīng)排除其他原因誘發(fā)的慢性咳嗽。

美國(guó)咳嗽指南沒(méi)有提出CVA的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性是診斷CVA的關(guān)鍵指標(biāo)，更強(qiáng)調(diào)抗哮喘治療后咳嗽緩解才能診斷CVA[15]。

日本咳嗽指南中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下9條(必須滿足所有7條)[19]：(1)咳嗽持續(xù)8周以上，無(wú)喘息，胸部聽(tīng)診無(wú)哮鳴音；(2)既往無(wú)喘息或氣促等癥狀；(3)既往8周內(nèi)無(wú)上呼吸道感染史；(4)氣道高反應(yīng)性；(5)支氣管舒張劑治療有效；(6)咳嗽敏感性無(wú)增高；(7)胸部X線檢查無(wú)異常。日本CVA簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)咳嗽至少持續(xù)8周，不伴有喘息癥狀，胸部聽(tīng)診無(wú)哮鳴音；(2)支氣管舒張劑治療有效；(3)氣道高反應(yīng)性；(4)痰和血的嗜酸粒細(xì)胞增高。以上簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)中必須滿足(1)和(2)，而(3)和(4)作為輔助檢查有助于診斷。

3.2 鑒別診斷 臨床工作中需與CVA相鑒別的疾病主要有變應(yīng)性咳嗽(atopic cough, AC)、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis without asthma, EB)、感染后咳嗽等(post-infectious cough，PIC)[20]。

3.2.1 變應(yīng)性咳嗽： 患者有過(guò)敏性疾病史或過(guò)敏物質(zhì)接觸史，變應(yīng)原皮試陽(yáng)性及血清總IgE或特異性IgE增高，痰液嗜酸性粒細(xì)胞增多，但無(wú)氣道高反應(yīng)，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。BALF中嗜酸性粒細(xì)胞無(wú)增加。肺功能正常。支氣管擴(kuò)張劑治療無(wú)效，而抗組胺藥物治療有效[18，19]。

3.2.2 嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎： 主要表現(xiàn)為慢性刺激性咳嗽，查體無(wú)異常體征。痰液嗜酸性粒細(xì)胞增多(≥2.5%)、BALF中嗜酸粒細(xì)胞增多，但無(wú)氣道高反應(yīng)性。肺通氣功能正常。支氣管擴(kuò)張劑治療無(wú)效。

3.2.3 感染后咳嗽： 可有一過(guò)性上呼吸道病毒感染導(dǎo)致的可逆性氣流受限以及氣道激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，通常咳嗽持續(xù)3～8周，如超過(guò)8周以上，不應(yīng)考慮感染后咳嗽的診斷[15]。

4 治療

CVA治療目標(biāo)為控制氣道炎性反應(yīng)及緩解氣道痙攣。對(duì)過(guò)敏原過(guò)敏的CVA，應(yīng)該避免過(guò)敏原的暴露或接觸。治療原則應(yīng)盡早接受抗哮喘治療[15，18～20]。美國(guó)ACCP指南認(rèn)為CVA初始治療應(yīng)首選吸入糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)和吸入β2受體激動(dòng)劑治療，推薦吸入激素治療療程應(yīng)不少于8周[15]。我國(guó)咳嗽指南推薦大多數(shù)CVA患者吸入小劑量激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑，治療時(shí)間不少于8周，或給予吸入激素與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的復(fù)方制劑[18]。日本成人哮喘指南推薦：(1)如果CVA患者僅有間斷或陣發(fā)性咳嗽癥狀可按需使用短效β2受體激動(dòng)劑或茶堿類藥物；(2)如果CVA有持續(xù)頻繁咳嗽、或陣發(fā)性咳嗽經(jīng)β2受體激動(dòng)劑治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)首選吸入激素治療；(3)CVA急性發(fā)作或吸入激素治療無(wú)效可選用短期口服激素治療[3，19]。常用藥物如下。

4.1 支氣管擴(kuò)張劑 (1)吸入β2受體激動(dòng)劑可以有效減輕咳嗽癥狀，但不能改善CVA氣道高反應(yīng)性。(2)茶堿類藥物：我國(guó)與日本咳嗽指南均指出治療CVA可選用吸入激素聯(lián)合氨茶堿或茶堿類等治療[3，18]。

4.2 吸入激素 對(duì)于持續(xù)頻繁咳嗽的CVA患者建議將吸入激素治療作為一線治療方案，診斷CVA后就應(yīng)盡快吸入激素治療，有利于控制氣道炎性反應(yīng)[20]。目前認(rèn)為CVA吸入激素可能通過(guò)降低氣道高反應(yīng)性和抑制氣道炎性反應(yīng)防止CVA進(jìn)展為典型哮喘[15，19，20]。日本咳嗽指南推薦吸入激素的常用劑量為布地奈德400～800 μg/d或丙酸氟替卡松200～400 μg/d。如果單用吸入激素治療效果不佳，建議使用吸入激素與長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑的復(fù)方制劑，或加用茶堿緩釋制劑，或加用白三烯受體拮抗劑。

4.3 口服激素 以下情況可考慮短期口服激素：(1)CVA急性發(fā)作出現(xiàn)嚴(yán)重的或頑固性咳嗽；(2)經(jīng)吸入激素治療無(wú)效的CVA患者。日本咳嗽指南建議醋酸潑尼松20～30 mg/d，口服3～7 d[19，20]。美國(guó)ACCP指南建議醋酸潑尼松40 mg/d(或相等劑量的其他糖皮質(zhì)激素)口服1周，再繼續(xù)吸入激素治療[15]，或醋酸潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，口服1～2周再以吸入激素序貫治療。根據(jù)我國(guó)患者的體質(zhì)特點(diǎn)，建議口服激素的劑量為醋酸潑尼松20～30 mg/d或0.5 mg/kg，3～7 d，再給予吸入激素序貫治療。

4.4 白三烯受體拮抗劑 美國(guó)ACCP指南建議對(duì)于吸入支氣管擴(kuò)張劑和吸入激素治療效果不佳者，在除外患者依從性差以及其他影響治療效果的情況后，在應(yīng)用全身激素治療前可考慮加用白三烯受體拮抗劑[15]。目前建議使用白三烯受體拮抗劑治療同時(shí)聯(lián)合吸入激素治療，對(duì)不能耐受吸入激素或依從性差的患者，可考慮白三烯受體拮抗劑的單藥治療[15]。

5 預(yù)后

文獻(xiàn)報(bào)道在沒(méi)有接受治療患者約30%～45%成人CVA最終將發(fā)展為典型哮喘。預(yù)測(cè)CVA轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖奈ｋU(xiǎn)因素包括氣道高反應(yīng)持續(xù)存在、氣道對(duì)乙酰甲膽堿過(guò)強(qiáng)反應(yīng)、重癥嗜酸粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)、接觸變應(yīng)原以及吸入激素治療無(wú)效等[17，19～22]。研究發(fā)現(xiàn)早期吸入激素不僅可以控制咳嗽癥狀，阻止CVA患者演變?yōu)榇?、氣道重?gòu)及慢性氣道阻塞，還可以有效預(yù)防CVA發(fā)展為典型哮喘[3,11,12,19,20]。應(yīng)注意有些CVA患者停止吸入激素等治療后可能會(huì)病情復(fù)發(fā)，一部分患者可能有FEV1下降，因此應(yīng)對(duì)CVA患者定期隨訪。由于目前缺乏前瞻性、多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的CVA臨床研究，如治療是否需要更長(zhǎng)的療程以及影響預(yù)后的因素等尚需進(jìn)一步明確[23～26]。

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