擴(kuò)張型心肌病的治療進(jìn)展

黃猛珣，李丹綜述 王聯(lián)發(fā)審校

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綜 述

擴(kuò)張型心肌病的治療進(jìn)展

黃猛珣，李丹綜述 王聯(lián)發(fā)審校

擴(kuò)張型心肌??；治療；心力衰竭

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.02.031

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種以單側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大，心肌收縮功能受損為特征的心肌病，病因尚未完全闡明。臨床多表現(xiàn)為進(jìn)行性心力衰竭、室性及室上型心律失常、血栓栓塞及猝死等。目前認(rèn)為，持續(xù)的病毒感染、基因突變和遺傳因素、自身免疫等因素與DCM密切相關(guān)[1，2]。因尚無有效的治療方法，臨床上治療目標(biāo)主要是改善癥狀、預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和延緩病情發(fā)展、提高患者生存率。近年來，有關(guān)DCM的治療研究有了較快的發(fā)展，現(xiàn)綜述如下。

1 藥物治療

1.1 β受體阻滯劑 由于β受體阻滯劑的負(fù)性肌力作用，以往DCM 患者應(yīng)用β受體阻滯劑一直存在爭議。有學(xué)者將β受體阻滯劑應(yīng)用在DCM 伴心動(dòng)過速和嚴(yán)重充血性心力衰竭的患者, 發(fā)現(xiàn)患者的活動(dòng)能力改善。之后，研究顯示，美托洛爾可以改善DCM患者的癥狀和心功能，使左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)顯著縮小，降低左室舒張末期壓力，使LVEF 增加。長期治療可減少病死率和心臟移植率。隨后出現(xiàn)的卡維地洛，第三代β-受體阻滯劑，如具有阻滯β1、β2和α 受體的作用，能選擇性的降低冠狀竇去甲腎上腺素水平, 降低心臟交感活性指數(shù)[3]。在減低交感活性、改善左室功能方面明顯優(yōu)于第二代的美托洛爾[4，5]。

1.2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB) ACEI或ARB是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的拮抗藥物。ACEI對RAAS具有抑制作用，在擴(kuò)張周圍動(dòng)脈及靜脈的同時(shí)，能夠降低水鈉潴留，使心臟負(fù)荷均降低，且無反射性心率增加，有效促進(jìn)心力衰竭的糾正，并可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，減輕腎功能惡化，治療難治性心力衰竭效果顯著[6]。研究證實(shí)ARB類藥物同樣具有上述作用[7]。是目前心血管治療心力衰竭、改善心室重構(gòu)的重要藥物。治療DCM有著不可替代的作用，只要無明確禁忌證，都應(yīng)將ACEI或ARB加至最大劑量。但是并不主張將ACEI和ARB合用。因?yàn)槎叩穆?lián)用并不能給心力衰竭患者帶來更大益處，反而增加不良反應(yīng)[8]。

1.3 鈣離子拮抗劑(CCB) 抗線粒體ADP/ATP抗體與心肌線粒體ADP/ATP載體結(jié)合，干擾ATP的轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)能量傳遞和供求失衡而損害心肌細(xì)胞；同時(shí)，它與心肌細(xì)胞鈣通道蛋白具有交叉反應(yīng)性，可直接作用于心肌細(xì)胞膜鈣通道，使鈣通透性增加和細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，引起DCM的重要生理病理變化[9]。鈣離子拮抗劑可以減低心肌細(xì)胞鈣離子負(fù)荷，降低血漿中兒茶酚胺水平，改善左室舒張功能和射血分?jǐn)?shù)。然而，第一代CCB可能增加DCM 患者心力衰竭發(fā)病率和病死率，尤其對左心室收縮功能減低的患者；第二代CCB 有很好的擴(kuò)血管和較強(qiáng)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但不能增加DCM 患者運(yùn)動(dòng)耐力及降低心力衰竭的發(fā)病率和病死率。有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)，在治療心力衰竭的基礎(chǔ)上加用地爾硫治療或維拉帕米，能顯著改善心功能、減小心胸比與LVEDD、增加LVEF。二氫吡啶類CCB中氨氯地平隨機(jī)生存試驗(yàn)[11]顯示長效鈣離子拮抗劑氨氯地平能延長DCM患者的存活率，對嚴(yán)重心力衰竭患者也不增加心血管事件的發(fā)病率和病死率。尤其適合于DCM 的早期干預(yù)治療。

1.4 干擾素 自身免疫反應(yīng)在DCM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在DCM患者血清中存在多種抗心肌自身抗體，它們誘導(dǎo)細(xì)胞能量代謝障礙、細(xì)胞毒性反應(yīng)和心肌細(xì)胞的鈣超載等機(jī)制促進(jìn)心肌炎及心肌病的發(fā)生和發(fā)展[12]，Wang等[13]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，病毒感染對心肌細(xì)胞造成直接的損傷以及其誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)在這個(gè)演變過程中發(fā)揮著重要的作用，特別是自身免疫機(jī)制?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，免疫抑制劑有望成為治療DCM的新方法。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，干擾素治療對于心肌腸道病毒陽性的患者，可提高LVEF，改善心功能[14]。國內(nèi)也有文獻(xiàn)[15]報(bào)道，干擾素可以明顯提高DCM患者LVEF、減小LVEDD、改善心功能。目前，對心肌內(nèi)有病毒存在或復(fù)制及/或存在自身免疫證據(jù)的患者進(jìn)行針對性的抗病毒和免疫抑制劑治療可能有效，而對于心肌內(nèi)無病毒存在或復(fù)制及/或自身免疫證據(jù)的患者的應(yīng)用價(jià)值尚存有爭議?？傊?，免疫抑制劑治療DCM 的療效尚需要更多的大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2 非藥物治療

2.1 心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)治療 2001年，Cazeau等[16]報(bào)道CRT 治療嚴(yán)重心力衰竭和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。通過調(diào)整左右心室收縮順序，改善心功能，緩解心力衰竭癥狀。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，CRT技術(shù)取得了長足的發(fā)展。逐漸成為一種心力衰竭的有效治療手段。目前CRT治療的指征主要包括：充分抗心力衰竭藥物治療后效果不佳、QRS波時(shí)限≥120 ms伴有心臟運(yùn)動(dòng)不同步、左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%的患者。對于緩慢心律失常的DCM 患者，尤其合并惡性室性心律失常而需藥物干預(yù)者，是安置植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的絕對適應(yīng)證。以往的多項(xiàng)研究都是基于紐約心功能為III/IV的患者，結(jié)果表明CRT可明顯改善其臨床癥狀、改善其生活質(zhì)量，明顯降低失代償CHF患者的住院率，提高其生存率[17]。最新的一項(xiàng)MADIT-CRT實(shí)驗(yàn)，該試驗(yàn)納入1 820例左室射血分?jǐn)?shù)≤30%、QRS≥130 ms、紐約心功能分級I/II缺血性或非缺血性心肌病的患者，以3∶2的比例隨機(jī)分為CRT-D組和單純心率轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)組，平均隨訪2.4年，結(jié)果顯示，CRT相關(guān)心力衰竭事件顯著減少[18]。在2014年美國心臟病協(xié)會(huì)公布了該實(shí)驗(yàn)的7年隨訪結(jié)果：對于左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)的患者，CRT-D組全因病死率顯著低于單純ICD組，非致死性心力衰竭事件顯著減少；對于非LBBB的患者上述指標(biāo)無顯著差異?；谠搶?shí)驗(yàn)，有心力衰竭癥狀、左室功能障礙的LBBB患者早期使用CRT-D干預(yù)可長期獲益已達(dá)成共識。需要提出的是，CRT只是DCM心力衰竭內(nèi)科治療的輔助療法而非替代療法，完善的藥物治療是CRT發(fā)揮療效的首要條件之一。

2.2 干細(xì)胞移植 干細(xì)胞是具有自我更新和分化潛能的一類細(xì)胞，其中的骨髓干細(xì)胞易于采集，來源豐富。Orlic等[19]研究證實(shí)，骨髓干細(xì)胞可以分化成心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而增加心肌的新生血管，修復(fù)受損的心肌，減少肥大心肌細(xì)胞凋亡。干細(xì)胞移植治療DCM的可能機(jī)制包括生成心肌細(xì)胞、改善心肌供血、改善心肌基質(zhì)成分等[20]。最近的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的MSC-HF試驗(yàn)，研究者將60例重度缺血性心力衰竭的患者分為安慰劑組和干細(xì)胞組后者給予心肌內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，干細(xì)胞組患者LVEDD顯著縮小(P<0.01)，EF、每搏輸出量、收縮末期心肌質(zhì)量均顯著增加(P均<0.01)[21]，為重度心力衰竭的患者帶來了福音。

2.3 外科治療 近年來外科治療DCM也取得了很大的進(jìn)展，外科治療DCM主要包括心室減容手術(shù)、左室輔助裝置、心臟移植等。

心室減容手術(shù)(Batista手術(shù))的基本原理即是切除左室游離壁部分心肌, 使左心室盡量恢復(fù)至正常大小, 降低左室壁張力, 減少心肌氧耗, 增強(qiáng)心肌收縮力, 改善心功能。Batista于1997年報(bào)道12 例術(shù)前大多數(shù)心功能IV級的患者行心室減容手術(shù),術(shù)后57%的患者心功能恢復(fù)到I級,33.3%恢復(fù)到II級, 2 年生存率為55%。國外學(xué)者[22]對20例DCM患者行部分左室減容術(shù), 納入標(biāo)準(zhǔn)為LVEDD≥7cm,NYHAIV級，藥物難控制的心力衰竭癥狀。隨訪21.1個(gè)月,LVEDD和NYHA分級顯著改善, 1 年、2 年和3 年生存率依次為84%、64% 和40%。因此，他們認(rèn)為左室減容術(shù)可降低早期及中期的病死率, 與單純藥物治療相比能夠獲得相對滿意的生存率。然而，Batista手術(shù)只是切除了沒有收縮能力的心肌，暫時(shí)減輕充血性心力衰竭的癥狀，提高生活質(zhì)量，并沒有從根本上改善心肌功能。但是，因其可以暫時(shí)降低肺動(dòng)脈壓力，目前多認(rèn)為是心臟移植前的過度治療。

左室輔助裝置(leftventricularassistdevice,LVAD)是以臨時(shí)機(jī)械循環(huán)支持將左心室血流直接泵入升主動(dòng)脈。Birks等[23]將40例心力衰竭患者植入LVAD，同時(shí)將52例心力衰竭患者進(jìn)行心臟移植。LVAD組和心臟移植患者1年、5年、7年的生存率分別為89.9%、73.9%、73.9%和80.4%、78.3、78.3%。對此, 學(xué)者多認(rèn)為LVAD能夠提供可靠的機(jī)械循環(huán)支持來改善患者血流動(dòng)力學(xué)。但是，Butler等[24]認(rèn)為目前的研究尚不能證實(shí)LVAD能改善終末期心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)。LVAD只能作為心力衰竭末期的輔助療法，并不能根本解決DCM末期心臟大、薄、弱、亂、衰的問題。LVAD一般是心臟移植前的過度治療。

心臟移植是公認(rèn)的晚期DCM患者最有效的外科治療方法。心臟移植技術(shù)日漸成熟，是晚期DCM患者的治療方法之一[25]。但存在供體缺乏、價(jià)格昂貴及排斥反應(yīng)等諸多問題。其近期與遠(yuǎn)期療效仍需要進(jìn)一步觀察。

DCM目前仍無特異性的治療方法，心力衰竭的患者除常規(guī)內(nèi)科治療外，外科治療及干細(xì)胞療法也有廣泛的臨床研究[26，27]。心臟移植是終末期DCM患者最有效的外科治療方法，但諸多問題尚未解決。

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230031 合肥，解放軍第105醫(yī)院心內(nèi)二科

王聯(lián)發(fā)，E-mail:wanglf105@163.com

2014-09-18)