康萊特注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌84例療效觀察

梁斌，曾敬科，楊智軍，于曉輝，肖梅

（1.江西省贛州市第五人民醫(yī)院肝病消化科，贛州 341000；2.聯(lián)勤保障部隊九OO醫(yī)院消化科；3.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科，合肥 230001）

目前原發(fā)性肝癌是我國流行病學(xué)顯示惡性腫瘤發(fā)病的主力軍，按照中醫(yī)學(xué)范疇歸類屬于“肝積、黃疸、瘢瘕、積聚”等病，該病在惡性腫瘤導(dǎo)致死亡的人群中排名第2位，具有早期不易發(fā)現(xiàn)，之后侵襲迅速、轉(zhuǎn)移快，惡性度高、預(yù)后差等特點，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期，因此失去了根治切除的機會，隨著近年來對中醫(yī)中具有抗癌作用中藥的研究發(fā)展，原先標(biāo)準(zhǔn)的以放化療為主體的治療中晚期原發(fā)性肝癌的方案似乎有所爭議，該方案中肝動脈化療栓塞術(shù)最為常用，但該術(shù)式目前研究發(fā)現(xiàn)對實體腫瘤的臨床緩解作用似乎并不理想，對腫瘤降期作用并不明顯，且可能對機體免疫功能會造成損害[1]，因為有文獻報道伴隨治療時間的增加，該術(shù)式有關(guān)的不良事件報道持續(xù)增加，這引起了對患者術(shù)后生存質(zhì)量的擔(dān)憂。康萊特是從草本植物薏苡仁中獲得的天然活性物質(zhì)為治療的藥理基石，為兩時相多期廣譜抗癌藥，故能有效控制癌細(xì)胞惡性增值，激活患者的自身免疫防御，具有抗腫瘤、增強免疫細(xì)胞活性的作用，因其良好的藥理學(xué)優(yōu)勢，近年來開始為原發(fā)性肝癌治療醫(yī)師所關(guān)注，取得了可喜的臨床效果[2]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2019年1月至2020年4月收治的84例原發(fā)性肝癌患者進入實驗研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》經(jīng)臨床相關(guān)檢查（影像學(xué)，病理學(xué)，腫瘤標(biāo)志物AFP）為原發(fā)性肝癌；腫瘤分期屬于Ⅱ期至III1期；因各種原因不耐受手術(shù)；已告知患者實驗的風(fēng)險與收益，患者知情同意參加本項研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有動脈介入栓塞禁忌癥；心電圖（ECG）檢查顯示異常的患者；患者相關(guān)血生化檢查關(guān)鍵指標(biāo)存在問題。選用隨機數(shù)字表法將患者選入觀察隊列，一為觀察組（43例患者），二為對照組（41例患者）。觀察組由26例男性，15例女性構(gòu)成，年齡區(qū)間為32～78歲。平均(53.97±7.36)歲。對照組由男性27例，女性17例組成，年齡區(qū)間為35～76歲，平均(52.76±7.74)歲；兩組患者臨床相關(guān)數(shù)據(jù)資料進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，達(dá)到實驗控制要求。

1.2 方法 我們使用康萊特注射液 (批號為Z10970091)對觀察組患者進行治療，輸入方法采用靜脈滴注，200 mL,一日一次，連續(xù)使用21天，之后停藥5天，26天為一標(biāo)準(zhǔn)療程，總計2個療程。對照組患者采用股動脈穿刺，插管注入碘化油5 mL（煙臺魯銀藥業(yè)，批號為H37022398）的灌注造影劑，介入尋找超選肝動脈，以此作為切斷腫瘤供血來源，注射卡鉑100~300mg（批號為H10920028）+表柔比星10~30mg（批號為H19990280），再用PVA或微球栓塞遠(yuǎn)端肝內(nèi)腫瘤動脈,間隔用藥28天為一療程，同樣也是2個療程。兩組患者的臨床治療觀察終點統(tǒng)計數(shù)據(jù)包括臨床治療有效患者比例、生存質(zhì)量(Karnofsky)評分，認(rèn)定為本實驗治療手段引起的相關(guān)不良事件的病例數(shù)，收集數(shù)據(jù)后進行卡方分析，明確是否差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者早期臨床治療有效率、臨床癥狀改善情況、生存質(zhì)量(Karnofsky)評分、AFP波動情況、認(rèn)定為本實驗治療手段引起的相關(guān)不良事件的病例數(shù)以及生存率。以公認(rèn)的WHO腫瘤治療評價標(biāo)準(zhǔn)[3]為參考作為早期臨床治療有效率判定基準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)：所有現(xiàn)有技術(shù)無可測量的病灶。部分緩解(PR)：能測量病灶直徑相對上次測量時減小50%以上。穩(wěn)定(SD)：病灶相對于上次測量變化不大，直徑變化幅度-50%~+20%，沒有新轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。進展(PD)：原有病灶直徑較前增大，或新的轉(zhuǎn)移病灶被監(jiān)測到。有效率=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)。

以權(quán)威的世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的評估方法為基準(zhǔn)，即關(guān)于實體腫瘤的臨床癥狀改善標(biāo)準(zhǔn)確定患者是否癥狀改善：顯著改善定義為分值較前下降60%及以上；改善定義為分值較前下降30%及以上；無改善定義為分值下降小于30%。

選用Karnofsky評分[4]作為本次實驗患者的生存質(zhì)量是否提高的判定標(biāo)準(zhǔn)，提高：評分較前+10以上；穩(wěn)定：評分變化幅度不超過10。下降：評分較前-10以上。改善率等于提升率和穩(wěn)定率之和。

實驗室血AFP檢查：統(tǒng)一用VDE全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（瑞士公司制），試劑盒(天津君瀾制，批號20121523)進行同質(zhì)化測定，2組患者測量前日晚開始禁食，于測量日清晨空腹同一時刻采取靜脈血3 mL并提取血清進行測定。

生存率以接受治療為開始，6個月、12個月時對患者進行生存隨訪并記錄生存率。

1.4 統(tǒng)計方法

我們選用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，行x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床治療有效率對比 早期臨床治療有效率觀察組為76.74%．對照組為53.66%，兩組數(shù)據(jù)行卡方檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床治療有效率對比[n(%)]

2.2 臨床癥狀改善情況

觀察組臨床癥狀改善率為79.07%。顯著高于對照組56.10%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 臨床癥狀改善情況[n(%)]

2.3 兩組患者治療結(jié)束后的生存質(zhì)量對比 生存質(zhì)量改善率在觀察組治療結(jié)束后為79.07%．對照組為58.54%．比對兩組患者相應(yīng)數(shù)據(jù)的差異，認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療結(jié)束后的生存質(zhì)量對比[n(%)]

2.4 實驗室血AFP檢查 兩組患者血生化指標(biāo)AFP均有不同程度下降，與本組治療前對比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；但是對照組患者血生化指標(biāo)AFP下降更明顯，與觀察組對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 兩組患者血生化指標(biāo)A F P改善情況

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 觀察組出現(xiàn)食欲減退、嘔吐反胃、寒戰(zhàn)發(fā)熱、肝區(qū)脹痛、白細(xì)胞下降、肝功能異常等不良事件的例數(shù)與對照組進行統(tǒng)計分析，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.6 生存率 生存率觀察組65.12%顯著提高，與對照組46.34%對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表6。

3 討論

由于早期癥狀的非特異性，因此早期發(fā)現(xiàn)早期診斷實際較為困難，因此患有原發(fā)性肝癌的患者多數(shù)一出現(xiàn)癥狀進行檢查就是中晚期，腫瘤分期高或者肝功能惡化達(dá)不到child c級而未獲得手術(shù)機會，臨床常采用全身化療或介入化療治療，但效果均不理想，并且可能引發(fā)消化道反應(yīng)、肝損害以及機體免疫功能損害[5-6]。本研究使用的康萊特注射液是以中藥薏苡仁的天然活性成分為治療藥理基石，為兩時相多期廣譜抗癌藥[7]，可以有效阻斷腫瘤細(xì)胞周期中處于M時相細(xì)胞、G2時相細(xì)胞分裂，同時減少S期細(xì)胞占總體腫瘤負(fù)荷的比例，從而控制細(xì)胞增殖減少在腫瘤細(xì)胞中DNA合成量，DNA合成減少則腫瘤細(xì)胞增生減少，并間接推動肝臟腫瘤細(xì)胞不可逆性凋亡[8-11]?？等R特不僅可以直接作用于癌細(xì)胞，高效抑殺癌細(xì)胞，還可以為機體提供能量和營養(yǎng)，提高機體整體免疫功能。來源于動物實驗中的數(shù)據(jù)提示，康萊特對多種在裸鼠模型上建模的移植性腫瘤和取材于人體腫瘤細(xì)胞的瘤株均有明顯的生長抑制作用。此外，令人矚目的是康萊特注射液似乎有一定的解熱鎮(zhèn)痛、減毒療毒效果。肝癌屬于中醫(yī)的肝積、氣滯血瘀的范疇，康萊特注射液在治療時充分發(fā)揮清熱解毒，抗瘤抑瘤的功效。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n(%)]

表6 兩組患者生存率對比[n(%)]

本實驗臨床治療有效率觀察組為76.74%，對照組為53.66%，兩組數(shù)據(jù)進行卡方檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.948，P<0.05)，據(jù)此而言，康萊特注射液對中晚期原發(fā)性肝癌患者治療的臨床效果較為肯定。臨床癥狀緩解率在觀察組治療后測定為79.07%，對照組為56.10%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=5.078，P<0.05)。生存質(zhì)量評分提高率在觀察組為79.07%，對照組為58.54%，對比兩組患者結(jié)果差異，認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.140，P<0.05)；分析認(rèn)為與介入化療損害患者機體免疫系統(tǒng)、對肝臟產(chǎn)生一定損害作用等有關(guān)，可能與康萊特注射液激活患者機體抗腫瘤免疫細(xì)胞活性，有利于抑制和殺死癌細(xì)胞，從而一定程度上減少原發(fā)性肝癌患者實體腫瘤負(fù)荷，因此可以讓患者的生存質(zhì)量得到優(yōu)化。血清中的AFP屬于糖蛋白分子，是原發(fā)性肝癌診斷最常用的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，可靈敏地反映肝臟受腫瘤壓迫侵襲后肝細(xì)胞再生和自我修復(fù)狀態(tài)，是早期發(fā)現(xiàn)，早期篩查，早期診斷原發(fā)性肝癌最有價值的特異性血清學(xué)指標(biāo)[12]，本研究實驗室血AFP檢查治療前后對比具有統(tǒng)計學(xué)意義，與對照組對比亦有統(tǒng)計學(xué)意義。肝細(xì)胞癌變時，恢復(fù)了產(chǎn)生血清甲胎蛋白(AFP)的功能，腫瘤進展時AFP在血清中會爆發(fā)式增加，通過康萊特注射液治療后，有效抑制新生血管，并且抑制肝癌細(xì)胞的分裂和增殖，患者肝功能恢復(fù)，從而血清甲胎蛋白(AFP)會有明顯的降低，明顯提高患者的生存率。本研究觀察組患者出現(xiàn)食欲減退、嘔吐反胃、寒戰(zhàn)發(fā)熱、肝區(qū)脹痛、白細(xì)胞下降、肝功能異常等不良事件的例數(shù)與對照組相比，發(fā)現(xiàn)觀察組不良事件數(shù)明顯減少，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=14.191，7.110，13.260，6.526，13.760,8.325，P<0.05），這可能是由于其天然活性成分可激活免疫細(xì)胞活性，例如IL-2以及NK細(xì)胞等具有抗腫瘤作用的細(xì)胞，提高吞噬細(xì)胞吞噬負(fù)荷，促進來源于脾臟的淋巴細(xì)胞活化增殖，從而提高患者整體免疫防御功能及非特異性抗感染能力[13]。由此可見，康萊特注射提高生存質(zhì)量，與肝動脈介入栓塞對比，還能對化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)如肝功能不全，骨髓造血障礙，消化道不適反應(yīng)進行有效抑制，提高治療安全性、有效性。本研究還對兩組患者進行了隨訪觀察，觀察二者分別治療后6個月、12個月的生存率，研究顯示康萊特在預(yù)后生存期的延長方面達(dá)到我們的預(yù)期效果，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜合上述研究我們認(rèn)為康萊特注射液靜脈滴注更有效改善原發(fā)性肝癌患者的生存質(zhì)量，降低不良事件的出現(xiàn)幾率，延長預(yù)期生存時間，是臨床治療中晚期肝癌的一種切實有效的方法，值得推廣和應(yīng)用。