413例足月新生兒嚴重高膽紅素血癥的臨床分析

晁小云，萬盛華，吳媚

（江西省兒童醫(yī)院1.N ICU；2.消化內(nèi)科，南昌 330006）

新生兒高膽紅素血癥是新生兒病房最常見的疾病，多數(shù)預后良好，但早期嚴重的高膽紅素血癥可進展為急性膽紅素腦病和核黃疸，威脅新生兒生命及導致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。血液中游離膽紅素水平與膽紅素腦病的發(fā)生緊密相關，但哪種程度的總膽紅素水平會透過血腦屏障導致神經(jīng)毒性尚無定論[1]。急性膽紅素腦病足月兒多發(fā)，而早產(chǎn)兒因多需住院能得到更好的監(jiān)測及治療，反而發(fā)病率低。通常認為足月兒發(fā)生膽紅素腦病的血清總膽紅素峰值（Total Serum Bilirubin TSB）在427.5 μmol/L以上[2]，但臨床上常能發(fā)現(xiàn)部分新生兒對TSB耐受性很高，即使TSB遠大于427.5μmol/L但并未造成腦損傷[3]，而有些新生兒耐受性低，對膽紅素毒性特別敏感[4]，對TSB反應的很大不同表明，除TSB值以外的其他因素如胎齡、溶血、膿毒癥等[2]可能在膽紅素腦病的發(fā)病機制中起著重要作用。嚴重新生兒高膽紅素血癥在我國不少見，預防重度特別是嚴重高膽紅素血癥、早期發(fā)現(xiàn)急性膽紅素腦病的高危因素并正確及時處理，具有十分重要的意義。本研究通過回顧性分析診斷為嚴重高膽紅素血癥的足月新生兒的臨床資料，探討其病因構成、臨床特點，與急性膽紅素腦病（Acute Bilirubin Encephalopathy ABE）的關系，為臨床能預防、早期治療嚴重高膽紅素血癥及新生兒膽紅素腦病提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 將2015年1月至2017年12月在我院NICU收治的診斷為嚴重高膽紅素血癥患兒做為研究對象。納入標準：胎齡：≥37周；入院日齡：＜28 d；入院時血清總膽紅素（TSB）≥427.5 μmol/L，以高膽紅素血癥為第一診斷，間接膽紅素≥總膽紅素的80%。排除標準：胎齡＜37周；日齡＞28 d；入院前在當?shù)蒯t(yī)院已用白蛋白者影響B(tài)/A值判斷；合并顱內(nèi)感染、先天性畸形、染色體異常、缺氧缺血性腦病影響ABE診斷者；直接膽紅素＞總膽紅素的20%、肝功能異常、膽道閉鎖者。

1.2 相關的診斷標準或定義 (1)嚴重高膽紅素血癥：血清總膽紅素≥427.5μmol/L[2]；(2)急性膽紅素腦?。ˋBE）指新生兒因膽紅素毒性所致的急性臨床表現(xiàn)[5]。診斷標準：重度高膽紅素血癥者在黃疸高峰期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)如嗜睡、拒奶、抽搐、肌張力異常、角弓反張、呼吸不規(guī)則等情況；(3)出生后體重下降比值：(入院體重一出生體重)/出生體重×100%；出生后體重下降比值＞10%為體重明顯下降：(4)感染性疾病：新生兒敗血癥，單純感染性疾?。喊ǚ窝?，臍炎，皮膚感染，尿路感染等；產(chǎn)傷性疾?。喊óa(chǎn)傷所致的頭顱血腫、顱內(nèi)出血、內(nèi)臟出血、皮膚瘀斑[6]。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 收集入選患兒的一般情況如：性別、胎齡、入院日齡、入院體重、出生體重、生產(chǎn)方式、喂養(yǎng)方式等；檢驗檢查結果：入院后首次肝功能中的TSB、未結合膽紅素（UCB）、血清白蛋白（ALB）值，TSB與ALB比值（Bilirubin to albumin ratio，B/A mg/g)；分析高膽紅素血癥的主要病因，治療情況，發(fā)生ABE的例數(shù)、臨床轉歸等臨床資料。

1.3.2 分組 根據(jù)是否發(fā)生ABE將入選患兒分成兩組（ABE組和非ABE組），對兩組患兒的一般情況、病因等進行分析，比較兩組之間的差異，并對可疑發(fā)生ABE的危險因素進行分析。

1.4 統(tǒng)計方法 用SPSS 25軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量者以（±s）描述，采用t檢驗；計數(shù)資料者以[n（%）]描述，比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。連續(xù)性的兩個變量相關性分析采用Pearson相關性分析。對可能影響ABE的相關因素采用單因素分析，再對差異有統(tǒng)計學意義者進行多因素Logistic回歸分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對判斷某項指標的準確性，予ROC曲線分析，最有效的截斷點為約登指數(shù)最大的點。

2 結果

2.1 研究對象一般臨床資料 納入研究的符合條件的嚴重高膽紅素血癥患兒共413例，男222例，女191例，平均胎齡（39.27±1.08)周（37~43周），出生體重不詳2例，平均出生體重（3284.6±444.96）g，出生后體重下降比值平均為（5.31±0.26）%，其中體重明顯下降者有59例，主要為純母乳喂養(yǎng)占45.76%；入院日齡5.0（4.0~7.0）d，黃疸出現(xiàn)日齡2.0（1.0~3.0）d；順產(chǎn)329例（79.66%），剖宮產(chǎn)84例（20.34%）；平均血清TSB峰值為（523.08±78.83)μmol/L，平均ALB（39.59±3.44)g/L；平均B/A值為（0.78±0.13）。見表1。

2.2 治療及轉歸 非ABE組287例 （69.49%），ABE組126例（30.51%）；治愈出院373例，好轉但要求出院20例，放棄治療20例，放棄治療者中離院有10例，院內(nèi)死亡10例。放棄治療離院者均存在中重度膽紅素腦病表現(xiàn)，其中有7例在有創(chuàng)呼吸機支持下放棄治療辦理離院；在隨訪中6例失訪，2例返回家中不久后即死亡，2例存活者出現(xiàn)運動發(fā)育落后、肌張力異常、耳聾情況；10例院內(nèi)死亡者均因ABE及各種并發(fā)癥導致死亡，其中有3例病情危重搶救無效死亡，7例家屬放棄治療后短時間內(nèi)院內(nèi)死亡。

表1 嚴重高膽紅素血癥患兒基本資料

2.3 病因構成 413例患兒中，同族免疫性溶血病最多，共187例（45.28%），其中ABO血型不合溶血病166例（40.19%），Rh血型不合溶血病21例（5.08%）；其次為病因不明85例（20.58%）；再為感染因素64例（15.50%）：其中單純感染因素48例，包括呼吸道感染、臍炎、皮膚感染、尿路感染（1例）；敗血癥16例，其中6例血培養(yǎng)陽性，包括凝固酶陰性葡萄糖球菌2例，大腸埃希菌4例；產(chǎn)傷性疾病59例（14.29%），包括顱內(nèi)出血、頭顱血腫、軟組織損傷、腎上腺出血（15例）、肝包膜血腫（2例）；G-6-PD缺乏癥也占較大比例，共57例（13.80%）。有49例（11.89%）有兩種或兩種以上主要病因，其中5例為ABO血型不合溶血病合并G-6-PD缺乏癥，頭顱血腫合并敗血癥1例，ABO血型不合溶血病合并敗血癥3例，G-6-PD缺乏癥合并敗血癥6例。見表2。

將ABO血型不合溶血病與RH血型不合溶血病TSB峰值及黃疸出現(xiàn)日齡進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），Rh血型不合溶血病比ABO血型不合溶血病黃疸出現(xiàn)更早且TSB峰值更大，說明其黃疸進展更快（表3）。采用Pearson相關性分析體重下降比值與TSB峰值之間的關系，發(fā)現(xiàn)兩者有顯著相關性（P=0.01＜0.05），且為正相關（r=0.287），說明體重下降幅度越大TSB峰值相對越大。

表2 嚴重高膽紅素血癥病因構成

2.4 單因素分析 將納入的413例患兒分為ABE組及非ABE組，比較兩組的臨床資料。患兒一般情況性別、胎齡、出生體重、入院日齡、喂養(yǎng)方式、生產(chǎn)方式、黃疸出現(xiàn)日齡兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；出生后體重下降比值、TSB峰值、B/A值、ABO血型不合溶血病、Rh血型不合溶血病、G-6-PD缺乏癥、感染因素（敗血癥、單純感染）、合并兩種或以上病因，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

2.5 多因素分析 將上述差異有統(tǒng)計學意義者納入多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)出生后體重下降比值，TSB峰值，B/A、Rh血型不合溶血病，敗血癥為并發(fā)ABE的不利因素（P＜0.05），其中Rh血型不合溶血病及敗血癥大大增加了膽紅素腦病的風險（OR值分別為3.99和13.19）。見表5。

2.6 TSB、B/A、體重下降比值對ABE的預測 從上研究發(fā)現(xiàn)ABE組的TSB峰值、B/A、出生后體重下降比值均顯著高于非ABE組。進一步用ROC工作曲線判斷TSB峰值、B/A、體重下降比值在預測ABE方面的作用，發(fā)現(xiàn)TSB峰值的曲線下面積為0.824，B/A為0.811，出生后體重下降比值為0.585，TSB峰值臨界值為529.4μmol/L、B/A為0.86、出生后體重下降比值為9%時約登指數(shù)最大，分別為0.54（敏感性0.762，特異性0.787）、0.48（敏感性0.571，特異性0.913）、0.148（敏感性0.302，特異性0.846）。從中看出TSB峰值、B/A對ABE的預測作用優(yōu)于出生后體重下降比值。見圖1。

表4 兩組患兒臨床資料比較

表5 發(fā)生AB E危險因素的多因素L o g i s t i c回歸分析

3 討論

圖1 AB E預測R OC曲線圖

了解新生兒嚴重高膽紅素血癥的病因構成可以早期預測哪些新生兒有較高風險發(fā)生高膽紅素血癥，了解哪些新生兒需要密切關注隨訪，從而減少及預防嚴重高膽紅素血癥的發(fā)生。通過對413例足月新生兒嚴重高膽紅素血癥患兒的分析，發(fā)現(xiàn)其主要病因為新生兒溶血?。℉emolytic Disease of the Newborn，HDN），共187例，占45.3%，包括ABO血型不合溶血病及Rh血型不合溶血病，其中又以ABO血型不合溶血病為主，有166例（40.2%）。有研究對“O”型孕婦血清IgG抗A(B)抗體效價水平監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)抗體效價升高≥2個滴度時HDN的發(fā)病率為92.3%[7]，因此，產(chǎn)前進行母體抗體滴度監(jiān)測，有助于預防及治療新生兒溶血病，防止嚴重高膽紅素血癥發(fā)生。RH血型不合溶血雖發(fā)病率相對較低，但黃疸進展更快，對有Rh溶血風險的新生兒需更加密切關注，早期干預。感染因素、產(chǎn)傷性疾病、G-6-PD缺乏癥亦為常見病因。感染性疾病除可導致溶血外，同時又可抑制肝酶活性，導致高膽紅素血癥。產(chǎn)傷性疾病同樣不少見，包括頭顱血腫、軟組織損傷、內(nèi)臟出血等，產(chǎn)傷性疾病可引起血管外溶血，使膽紅素生成過多。G-6-PD缺乏癥是世界上最常見的遺傳性紅細胞酶病，高發(fā)地區(qū)為亞洲、非洲、中東地區(qū)等[8]，我國長江流域及其以南地區(qū)高發(fā)[9]，故我省發(fā)病率較高，新生兒期發(fā)病常見誘因有感染、窒息、氧化劑類藥物等，導致急性溶血，黃疸快速進展。

病因不明者中有85例（20.58%），有13例病因不明者出生后體重明顯下降，其中8例純母乳喂養(yǎng)，4例混合喂養(yǎng)，均在生后1周內(nèi)，母親缺乏喂養(yǎng)技術、初期母乳不足可導致新生兒攝入不足，體重丟失進而影響膽紅素代謝。有研究報道母乳喂養(yǎng)量不足、體重下降明顯是重度高膽紅素血癥的高危因素[10]。本研究中亦發(fā)現(xiàn)體重明顯下降者主要為純母乳喂養(yǎng)（占51%），并發(fā)現(xiàn)體重下降比值與TSB峰值有顯著相關性，體重下降幅度越大TSB峰值相對越大。隨著分子生物學及基因診斷技術的發(fā)展，越來越多的研究者關注到影響膽紅素代謝的關鍵酶的基因突變可能導致酶活性降低，可引起嚴重高膽紅素血癥。研究表明參與膽紅素代謝的關鍵酶有G6PD、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1(UGT1Al)、有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）、血紅素加氧酶1(HO-1)等[11-12]，通過對其相關基因多態(tài)性研究可以探索部分新生兒原因不明的高膽紅素血癥的病因。國內(nèi)已有多個地區(qū)臨床研究提示UGT1A1基因Gly7lArg突變與OATPlBl基因T521C突變可能是部分新生兒原因不明高膽紅素血癥的病因，特別是Gly7lArg突變與嚴重高膽紅素血癥相關[13-15]。限于經(jīng)濟及檢測手段原因，本研究中不明病因的患兒未進行基因診斷，在將來有可能普及相關基因診斷，以期能早期防治嚴重高膽紅素血癥。

嚴重高膽紅素血癥時膽紅素超過血液與組織的緩沖能力，大量未結合膽紅素（UCB）通過血腦屏障進入腦，對腦細胞造成損傷，特別是能量代謝較大的神經(jīng)細胞如基底核容易受累[16]。因UCB為脂溶性的，能溶解在血漿中部分極少，血清白蛋白能緊密且可逆地聯(lián)接和運輸UCB，未聯(lián)接的部分即為游離膽紅素(free bilirubin，Bf)，Bf更容易透過血腦屏障，對腦細胞產(chǎn)生毒性，所以可以把Bf做為膽紅素毒性最直接敏感的指標。目前膽紅素/白蛋白（B/A）比值是Bf的替代參數(shù)[17]，用于臨床上測量UCB或白蛋白結合儲備。故臨床上用TSB水平、B/A比值當作評估膽紅素毒性的危險性指標。有研究顯示TSB和B/A都是膽紅素神經(jīng)毒性的強預測因子，但B/A的單獨預測作用并不優(yōu)于TSB的預測[18]。在本研究中顯示TSB峰值、B/A為發(fā)生ABE的不利因素，TSB值越高越易并發(fā)ABE。通過ROC曲線評估發(fā)現(xiàn)TSB峰值、B/A是評估ABE較好的臨床指標，TSB峰值臨界值為529.4μmol/L、B/A為0.86時約登指數(shù)最大，說明在TSB=529.4μmol/L、B/A為0.86時需警惕ABE的發(fā)生。但B/A敏感性較低為0.571，低于TSB（0.762），最好的預測因子必須具有很高的敏感性，識別所有或幾乎所有具有永久性損傷可能性的新生兒，TSB優(yōu)于B/A，但TSB易受其他混雜因素影響，單獨評估可能并不理想，當有不同危險因素如缺氧、酸中毒等時，發(fā)生ABE的TSB閾值波動范圍很大，所以需聯(lián)合B/A及其他因素綜合評估。

在多因素Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)Rh血型不合溶血病及敗血癥大大增加了膽紅素腦病的風險(OR值分別為3.99和13.19），與以往研究結果相同[19]。新生兒Rh血型不合溶血病黃疸出現(xiàn)早、進展快，易并發(fā)ABE。感染除導致高膽紅素血癥外還可以導致血腦屏障的開放，導致膽紅素進入腦內(nèi)引起神經(jīng)毒性。ABO血型不合溶血病及G-6-PD缺乏癥未進入回歸模型，可能與發(fā)生比率高有關，但單因素分析結果發(fā)現(xiàn)兩者在ABE組的比例高于非ABE組，差異有統(tǒng)計學意義，與ABE發(fā)生有關，需注意篩查，早期干預。

總之，產(chǎn)前進行母體抗體滴度監(jiān)測，對發(fā)生黃疸者盡量完善新生兒G-6-PD篩查，對感染者積極治療，對新生兒加強喂養(yǎng)，減少體重下降幅度，對產(chǎn)傷性疾病患兒密切隨訪，借助網(wǎng)絡信息平臺規(guī)范出院前和出院后的評估和管理[20]，有助于減少及預防嚴重高膽紅素血癥發(fā)生。在足月新生兒嚴重高膽紅素血癥患兒中，當TSB＞529.4μmol/L、B/A大于0.86時需警惕ABE的發(fā)生，Rh血型不合溶血病及敗血癥大大增加了膽紅素腦病的風險，需早期識別、積極治療。