依達拉奉聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床觀察

吳肖鋒 馮松松 席俊男

（河南省黃河三門峽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 三門峽 472000）

急性腦梗死（ACI）屬于常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，ACI 發(fā)生率約占腦血管疾病的70%，具有較高的病殘、病死風險，對患者生命安全威脅較大。目前阿替普酶靜脈溶栓是早期治療ACI 的有效方法，可恢復大腦血供，減輕神經(jīng)功能損傷程度[1]。但阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化（HT）風險較高，且短暫的時間窗限制了阿替普酶靜脈溶栓的使用。依達拉奉屬于一種神經(jīng)保護劑，依達拉奉靜滴后大部分可通過血腦屏障到達病灶部位，有利于抑制炎癥反應，清除氧自由基，抑制氧自由基誘發(fā)的氧化應激反應，減輕腦組織腫脹，增加腦耐氧能力[2~3]。本研究旨在探討依達拉奉與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合治療對ACI患者HT 及神經(jīng)功能的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數(shù)字表法將2020 年5 月至2022 年2 月于我院治療的100 例ACI 患者分為觀察組和對照組各50 例。觀察組男27 例，女23 例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.2~27.5 kg/m2，平均BM（I23.19±1.12）kg/m2；發(fā)病時間0.5~4.3 h，平均發(fā)病時間（2.41±0.55）h；受教育年限1~16 年，平均受教育年限（10.08±1.45）年；年齡56~79 歲，平均年齡（61.83±2.25）歲。對照組男30 例，女20 例；BMI 18.1~27.8 kg/m2，平均 BMI（23.04±1.15）kg/m2；發(fā)病時間 0.5~4.4 h，平均發(fā)病時間（2.37±0.56）h；受教育年限1~15 年，平均受教育年限（9.89±1.42）年；年齡 54~79 歲，平均年齡（62.03±2.21）歲。兩組一般資料相比無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號：MY-20200324）。

1.2 入選標準 （1）納入標準：患者簽署知情同意書；符合ACI 診斷標準[4]；均為首次發(fā)病，發(fā)病時間＜4.5 h；存在明顯神經(jīng)功能缺損癥狀；生命體征穩(wěn)定。（2）排除標準：無法耐受依達拉奉、阿替普酶靜脈溶栓治療；存在出血傾向；合并一個或一個以上臟器功能不全；合并惡性腫瘤；合并顱內(nèi)出血、頭顱外傷；依從性較差。

1.3 治療方法 兩組均采用常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、抗凝、給予他汀類藥物、促進側支循環(huán)建立、腦保護、調(diào)控血壓、穩(wěn)定血糖、營養(yǎng)支持等。在此基礎上，對照組接受阿替普酶（注冊證號S20160055）靜脈溶栓治療，給藥總量按照0.9 mg/kg 體質(zhì)量計算，但最大量≤90 mg，首先在1 min 內(nèi)靜脈推注總量的10%，隨后在60 min 內(nèi)微泵推注剩余劑量。在對照組基礎上，觀察組接受依達拉奉（國藥準字H20050280）治療，靜脈滴注30 mg 依達拉奉注射液+生理鹽水100 ml，2 次/d。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.4 評價指標 （1）HT 發(fā)生情況：兩組均在入院時首次頭顱CT 或核磁共振檢查中未見急性顱內(nèi)出血，溶栓后14 d 內(nèi)復查可見局限性、散在高密度影，但密度低于血腫；HT 頭部CT 表現(xiàn)分為出血性梗死（HI）、腦實質(zhì)血腫（PH），其中 HI 分為 HI1、HI2，PH分為 PH1、PH2，統(tǒng)計溶栓后 14 d 內(nèi) HT 發(fā)生率。（2）神經(jīng)功能：于上述相同時間點采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）量表評估，最高分42 分，評分高低與神經(jīng)功能缺損呈正相關。（3）日常生活能力：于上述相同時間點采用ADL 量表評估，總分100 分，日常生活能力與評分間呈正相關。（4）預后：治療后 90 d，采用改良 Rankin 量表（mRS）評估，評分≤2 分為預后良好。（5）炎癥介質(zhì)：分別于治療前、治療14 d 后采集兩組空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）水平，試劑盒購自武漢博士德公司。（6）統(tǒng)計不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗；計量資料用（）表示，行t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組HT 發(fā)生情況比較 兩組HT 發(fā)生率比較無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組HT 發(fā)生情況比較[例（%）]

2.2 兩組NIHSS 評分、ADL 評分及mRS 評分比較兩組治療前的NIHSS 評分、ADL 評分比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組 NIHSS 評分均較治療前低，ADL 評分均較治療前高，且觀察組NIHSS 評分、mRS 評分低于對照組，ADL 評分高于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組 NIHSS 評分、ADL 評分及 mRS 評分比較（分，）

表2 兩組 NIHSS 評分、ADL 評分及 mRS 評分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n NIHSS 評分治療前 治療后ADL 評分治療前 治療后 mRS 評分對照組觀察組t P 50 50 21.75±4.62 22.36±4.87 0.643 0.522 9.59±3.08*7.96±2.77*2.782 0.006 54.72±5.28 55.13±5.04 0.397 0.692 70.14±6.35*75.59±8.47*3.640 0.000 2.28±0.85 1.76±0.69 3.359 0.001

2.3 兩組hs-CRP、IL-6 水平比較 兩組治療前的hs-CRP、IL-6 水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組hs-CRP、IL-6 均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組 hs-CRP、IL-6 水平比較（）

表3 兩組 hs-CRP、IL-6 水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n hs-CRP（mg/L）治療前 治療后IL-6（ng/L）治療前 治療后對照組觀察組50 50 t P 48.72±10.05 49.57±9.88 0.426 0.671 25.64±7.12*21.19±5.08*3.598 0.001 228.75±57.41 231.49±58.30 0.237 0.813 129.82±32.21*107.58±25.53*3.826 0.000

2.4 兩組不良反應比較 兩組不良反應發(fā)生率比較無明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

ACI 的發(fā)生與酗酒、吸煙及高血壓等諸多因素有關，臨床治療難度較大。在ACI 急性期及時挽救缺血半暗帶是治療的關鍵所在。在溶栓時間窗內(nèi)采用靜脈溶栓治療能夠促使血管再通，恢復缺血腦組織的血流供應，縮小梗死面積，同時靜脈溶栓治療操作簡單方便，易于實施[5]。阿替普酶屬于第二代溶栓藥物的代表，可將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，溶解血栓[6]。但單純采用靜脈溶栓治療有些患者會出現(xiàn)腦組織缺血再灌注損傷或腦血管再閉塞。

依達拉奉屬于一種腦保護劑，具有親脂基團，且分子量小，易透過血腦屏障[7]。依達拉奉能夠?qū)⒋罅康难踝杂苫宄种浦|(zhì)過氧化反應，并可緩解腦血管痙攣，減輕血管內(nèi)皮細胞、腦細胞的過氧化損傷，改善周圍組織的局部血流，抑制缺血半暗帶發(fā)展或縮小腦梗死面積，減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，對腦細胞起到保護作用[8]；但對伴有腎功能不全者需慎用，應定期檢查腎功能。目前溶栓后HT 的發(fā)生與血腦屏障的破壞具有密切聯(lián)系，腦缺血溶栓后再灌注損傷、氧自由基生成及炎癥介質(zhì)的釋放會激活基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)（MMPs），而基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在早期血腦屏障被破壞間發(fā)揮了重要作用，是導致HT 的危險因素[9]。依達拉奉可促進前列腺環(huán)素生成，減少氧自由基，進而避免誘導激活MMPs 系統(tǒng)，降低MMP-9 水平，降低溶栓后 HT 發(fā)生率[10~11]。本研究結果顯示，觀察組治療后的NIHSS評分、mRS 評分低于對照組，ADL 評分高于對照組，兩組HT 發(fā)生率比較無明顯差異。提示依達拉奉與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合治療ACI 可減輕患者神經(jīng)功能損傷程度，改善預后，提高患者日常生活能力，且HT 發(fā)生率較低。

有研究指出，ACI 發(fā)病后會加重機體應激反應程度，導致單核細胞增多，促使炎癥介質(zhì)大量合成，誘發(fā)一系列神經(jīng)毒性連鎖反應。IL-6 是由單核巨噬細胞合成，hs-CRP 屬于急性時相反應蛋白，IL-6 與hs-CRP 在ACI 的病理生理過程中發(fā)揮了重要作用，可通過測定IL-6 與hs-CRP 水平評估患者病情[12~13]。本研究結果顯示，治療后，觀察組hs-CRP、IL-6 低于對照組。提示依達拉奉與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合治療ACI 可降低hs-CRP、IL-6 水平，減輕機體炎癥反應。此外，兩組不良反應率比較無明顯差異。提示于阿替普酶靜脈溶栓治療基礎上輔以依達拉奉治療是安全可行的。凌雪輝等[14]研究中指出，針對ACI 患者，阿替普酶與依達拉奉聯(lián)合治療有利于恢復血流，減輕氧化應激反應，減少再灌注損傷，促使患者神經(jīng)功能恢復。彭道勇等[15]研究中得出，針對急性缺血性卒中患者采用阿替普酶與依達拉奉聯(lián)合治療可降低IL-6 水平，減輕過氧化損傷，臨床應用效果良好，可改善患者早期神經(jīng)功能，與本研究結果較為相似。

綜上所述，依達拉奉與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合治療ACI 可降低HT 發(fā)生率，改善患者神經(jīng)功能及生存質(zhì)量，降低hs-CRP、IL-6 水平，改善患者預后，臨床應用安全性較高。