低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療對(duì)先兆流產(chǎn)患者療效觀察*

盧明珍 雷燕 徐慧 鐘珊

（江西省興國(guó)縣婦幼保健院婦產(chǎn)科 興國(guó) 342400）

在環(huán)境及社會(huì)因素的雙重夾擊下，當(dāng)代女性生活壓力激增，致使其懷孕早期發(fā)生流產(chǎn)的情況屢見(jiàn)不鮮，臨床流產(chǎn)的防治形勢(shì)不容小覷[1]。先兆流產(chǎn)在孕期女性中發(fā)生率約25%[2]，臨床中40%~60%的流產(chǎn)原因不明[3]。先兆流產(chǎn)病因繁雜，故而怎樣降低自然流產(chǎn)率是現(xiàn)階段臨床關(guān)注的關(guān)鍵。目前，抗凝治療是對(duì)先兆流產(chǎn)患者首選且有效的方案，常用藥物為阿司匹林，其能夠改善先兆流產(chǎn)患者體內(nèi)的炎性浸潤(rùn)反應(yīng)并抑制血栓的形成[4]，但后續(xù)研究證實(shí)單用阿司匹林的療效不如人意[5]。臨床實(shí)踐證實(shí)，低分子肝素這種抗凝藥物在治療羊水過(guò)少、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中療效突出[6]。本研究將低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)合用于先兆流產(chǎn)患者的治療中，以探究其功效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2020 年 1 月至 2021 年 6 月興國(guó)縣婦幼保健院收治的先兆性流產(chǎn)患者66 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各33 例。對(duì)照組年齡20~33 歲，平均（29.15±4.26）歲；孕期6~12 周，平均（6.58±1.30）周；流產(chǎn)次數(shù) 1~3 次，平均（1.69±0.50）次；病程 2~10 d，平均（4.33±0.69）d。觀察組年齡 20~34 歲，平均（29.40±4.11）歲；孕期6~12 周，平均（6.74±1.05）周；流產(chǎn)次數(shù) 1~3 次，平均（1.74±0.43）次；病程 2~10 d，平均（4.51±0.58）d。兩組上述資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（編號(hào)GZXGYY191202）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：確診先兆流產(chǎn)[7]；初次懷孕；年齡18~35 歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因的陰道出血；妊娠期高血壓、糖尿??；患有生殖道惡性腫瘤或子宮畸形；胎盤前置；營(yíng)養(yǎng)失調(diào)。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 采用小劑量阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字 J20171021）治療，口服 75 mg/次，1 次 /d。

1.3.2 觀察組 采用低分子肝素鈣注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190）聯(lián)合小劑量阿司匹林腸溶片治療，皮下注射低分子肝素1.0 ml/次，1 次/d；阿司匹林腸溶片用法用量同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo) （1）治療效果。療效判定：治療7 d內(nèi)已無(wú)陰道出血、其他癥狀顯著減少，B 超示子宮、胚胎、孕周相符（優(yōu)）；治療10 d 內(nèi)已無(wú)陰道出血、其他癥狀緩解，B 超示子宮、胚胎、孕周相符（良）；治療超過(guò)10 d 仍未止血，其他癥狀無(wú)減輕甚或加重，B超示子宮、胚胎、孕周不符，甚至自然流產(chǎn)（差）?？傆行?（優(yōu)例數(shù)+良例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）激素水平。采集患者4 ml 靜脈血，使用生化分析儀檢測(cè)血清絨毛促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）及孕酮（P）水平。（3）免疫功能和炎癥因子水平。采集患者4 ml靜脈血，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)白細(xì)胞介素-17（IL-17）、γ-干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）水平。（4）血栓前狀態(tài)。采集患者 6 ml 靜脈血，ELISA 法檢測(cè)血清纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA），顯色底物法測(cè)定血漿抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性以及蛋白C（PC）活性，凝固法檢測(cè)血漿蛋白S（PS）活性。（5）統(tǒng)計(jì)兩組保胎成功率，包含足月分娩及早產(chǎn)存活。（6）安全性評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 兩組治療總有效率分別為93.94%和75.76%，觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組激素水平比較 治療后兩組HCG、E2以及P 水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組激素水平比較（）

表2 兩組激素水平比較（）

P（μg/L）治療前 治療后觀察組對(duì)照組組別 n HCG（IU/L）治療前 治療后E2（ng/L）治療前 治療后33 33 t P 998.15±103.25 997.82±103.99 0.013 0.990 92 564.32±5189.45 60 045.96±3 569.15 29.659 0.006 365.45±42.30 365.81±42.11 0.035 0.972 6 547.15±1 001.23 5 327.18±957.15 5.060 0.000 8.23±2.18 8.40±2.09 0.323 0.747 114.25±20.74 100.28±18.76 2.870 0.006

2.3 兩組免疫功能及炎癥因子水平比較 治療后兩組的 IL-17、IFN-γ 和 IL-6 水平降低（P＜0.05），且觀察組的 IL-17、IFN-γ 和 IL-6 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組免疫功能及炎癥因子水平比較（）

表3 兩組免疫功能及炎癥因子水平比較（）

IL-6（ng/L）治療前 治療后觀察組對(duì)照組組別 n IL-17（pg/ml）治療前 治療后IFN-γ（μg/L）治療前 治療后33 33 t P 75.15±8.26 75.47±8.10 0.159 0.874 60.18±6.58 64.15±7.26 2.328 0.023 6.37±1.20 6.55±1.09 0.638 0.526 3.26±0.45 4.78±0.51 12.838 0.000 0.89±0.15 0.91±0.11 0.618 0.539 0.38±0.05 0.45±0.04 6.280 0.000

2.4 兩組保胎情況比較 觀察組的保胎成功率為93.94%，高于對(duì)照組的75.76%（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組保胎情況比較[例（%）]

2.5 兩組安全性比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組安全性比較[例（%）]

2.6 兩組血栓前狀態(tài)比較 治療后兩組PAI-1、t-PA 水平均較治療前下降，AT-Ⅲ、PS、PC 水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組的 PAI-1、t-PA 水平均低于對(duì)照組，AT-Ⅲ、PS、PC水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組血栓前狀態(tài)比較（）

表6 兩組血栓前狀態(tài)比較（）

AT-Ⅲ（%）治療前 治療后觀察組對(duì)照組組別 n PAI-1（μg/L）治療前 治療后t-PA（μg/L）治療前 治療后PC（%）治療前 治療后觀察組對(duì)照組t P 107.63±9.18 99.17±10.23 3.536 0.001組別 n PS（%）治療前 治療后33 33 42.36±7.63 42.58±7.40 0.119 0.906 20.30±4.15 26.11±4.39 5.525 0.000 13.91±2.05 14.00±2.00 0.181 0.857 10.16±1.69 11.82±1.00 4.856 0.000 82.95±10.37 83.01±10.19 0.024 0.981 33 33 t P 83.14±10.16 83.47±10.03 0.133 0.895 98.22±13.60 90.96±12.19 2.284 0.026 82.26±14.18 82.47±14.05 0.060 0.952 96.18±9.25 91.40±9.00 2.128 0.037

3 討論

現(xiàn)階段不孕不育及流產(chǎn)率在育齡人口中逐年上升，已成為我國(guó)人口健康管理中的一大難題[8]。先兆流產(chǎn)的病因尚未明確，約75%的先兆流產(chǎn)發(fā)生在妊娠16 周前，倘若未及時(shí)加以救治，可發(fā)展至難免性流產(chǎn)[9]。由于諸多因素的影響，妊娠期機(jī)體抗凝因子結(jié)構(gòu)、含量等會(huì)發(fā)生異常，引發(fā)凝血以及抗凝機(jī)制的紊亂，致使機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)。血液高凝狀態(tài)的持續(xù)會(huì)增加血栓形成傾向，影響子宮以及胎盤的血液循環(huán)，減少胎盤血流灌注，進(jìn)而影響氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送，增加胎兒生長(zhǎng)受限、胎死宮腔的風(fēng)險(xiǎn)[10]。先兆流產(chǎn)患者多伴有或輕或重的蛻膜后出血[11]，盡管引起該類疾病的原因眾多，但積極有效的早期保胎干預(yù)治療能有效改善患者預(yù)后以及妊娠結(jié)局。

低分子肝素是由普通肝素經(jīng)酶或化學(xué)聚解而得到的平均分子量為4 000~5 000 的片段，因其與蛋白質(zhì)及細(xì)胞的結(jié)合減少，故具有生物利用度高、抗凝作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特性，被廣泛應(yīng)用于早期不良妊娠中[12]。阿司匹林主要通過(guò)抑制血小板環(huán)氧酶活性，抑制前列腺素的生成，進(jìn)而抑制血栓形成，對(duì)于胎盤的血液循環(huán)有些許改善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用過(guò)量的阿司匹林會(huì)有致畸的后果，現(xiàn)有藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)其藥量75~150 mg/d 是較為安全且有效的[13~14]。本研究中，兩組的治療總有效率分別為93.94%和75.76%，觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），提示低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療先兆流產(chǎn)效果更佳。卵巢產(chǎn)生P、E2，其表達(dá)量可反映妊娠黃體與胎盤的形成情況[15]，但在先兆流產(chǎn)群體中，考慮到滋養(yǎng)層的萎縮與退化，上述指標(biāo)的表達(dá)量均較正常妊娠者更低，所以可以將性激素指標(biāo)等作為先兆流產(chǎn)治療效果的衡量指標(biāo)。觀察組治療后的HCG、E2以及P水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），表明低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林對(duì)先兆流產(chǎn)患者的激素水平起到了調(diào)節(jié)作用。阿司匹林有抗凝作用，而低分子肝素則滋養(yǎng)細(xì)胞，有益于促進(jìn)細(xì)胞分化，參加孕囊或子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附、植入，進(jìn)而對(duì)胎盤的循環(huán)起到改善，緩解激素紊亂。另外，治療后觀察組的IL-17、IFN-γ 和IL-6 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），且其保胎成功率也較對(duì)照組更高（P＜0.05）。究其原因，低分子肝素具有免疫調(diào)節(jié)的作用，可以降低外周血自然殺傷細(xì)胞表達(dá)，抑制過(guò)度激活的補(bǔ)體，改善患者的免疫功能，同時(shí)對(duì)于滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過(guò)程中關(guān)鍵酶的活性具有調(diào)控作用，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲與增殖，使血管重塑并保護(hù)胚胎的發(fā)育。據(jù)統(tǒng)計(jì)，流產(chǎn)患者中約有66%的比例會(huì)出現(xiàn)血栓前狀態(tài)，此類現(xiàn)象的出現(xiàn)會(huì)降低胎盤灌注量，干擾母體間的物質(zhì)交換?，F(xiàn)階段臨床主要通過(guò)血液學(xué)指標(biāo)如血栓前狀態(tài)標(biāo)志物等評(píng)估機(jī)體的血液狀態(tài)。治療后觀察組的PAI-1、t-PA 水平均低于對(duì)照組，AT-Ⅲ、PS、PC 均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示低分子肝素與小劑量阿司匹林的使用能改善先兆流產(chǎn)患者血栓前狀態(tài)。究其原因，低分子肝素屬于AT-Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，可抑制抗心磷脂抗體，進(jìn)而防止血小板凝集，具有持續(xù)且快速的抗血栓能力，有助于降低孕婦血液黏滯度，改善胎盤微循環(huán)，利于胎兒的生長(zhǎng)與發(fā)育[16]，加之阿司匹林的抗血栓作用，二者雙管齊下，患者的血栓前狀態(tài)得以明顯改善，母體以及胎盤的微循環(huán)均有效改善，有益于母嬰的安全。另外，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示低分子肝素與小劑量阿司匹林合用不會(huì)增加額外副作用，安全系數(shù)較高。

綜上所述，將低分子肝素與小劑量阿司匹林應(yīng)用于先兆流產(chǎn)的治療中，能夠調(diào)節(jié)患者的激素水平、免疫功能以及血栓前狀態(tài)，提高保胎成功率，療效突出，安全性高，值得在今后的臨床中加以推廣與應(yīng)用。