羅沙司他在維持性腹膜透析腎性貧血患者中的應(yīng)用效果*

楊向莎 程創(chuàng)業(yè) 周潔

（河南省新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 新鄉(xiāng) 453000）

維持性腹膜透析（Maintenance Peritoneal Dialysis,MPD）具有成本效益高、對(duì)液體和溶質(zhì)清除更緩慢、血源性疾病感染風(fēng)險(xiǎn)低、無須抗凝、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，是治療終末期腎病的重要方式。但治療過程中患者會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中慢性貧血較為常見，若糾正不及時(shí)，可致患者發(fā)生記憶力減退、活動(dòng)耐力下降、乏力、心功能不全等問題，加速疾病進(jìn)展，影響患者預(yù)后[1~2]。外源性補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin, EPO）、鐵劑、葉酸等是臨床治療MPD 腎性貧血的常用手段，但鐵劑易誘發(fā)微炎癥；補(bǔ)充EPO 可能會(huì)升高患者血壓，引起腦血管疾病；葉酸長(zhǎng)期服用可引起腹脹、惡心等胃腸道疾病，難以達(dá)到理想的治療效果[3~4]。

羅沙司他屬于新型低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia Inducible Factor, HIF）- 脯 氨 酰 羥 化 酶（Prolyl Hydroxylase Domain,PHD）抑制劑，進(jìn)入人體后調(diào)節(jié)內(nèi)源性EPO 的合成，提高EPO 受體的敏感，促進(jìn)鐵吸收，有助于改善貧血癥狀，逐漸被應(yīng)用于貧血治療[5]。鑒于此，本研究選取就診于醫(yī)院的90 例MPD 腎性貧血患者，探討羅沙司他的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月至2022 年 2 月于醫(yī)院規(guī)律復(fù)診的90 例MPD 腎性貧血患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各45 例。治療組年齡30~77歲，平均（54.26±2.14）歲；男 31 例，女 14 例；透析時(shí)間6~41 個(gè)月，平均（22.81±3.45）個(gè)月；體質(zhì)量40~78 kg，平均（54.50±3.11）kg；原發(fā)?。禾悄虿∧I病12 例，慢性腎炎16 例，高血壓腎病6 例，痛風(fēng)性腎病6 例，血管炎腎損害2 例，梗阻性腎病3 例。對(duì)照組年齡 31~79 歲，平均（54.41±2.22）歲；男 28 例，女 17 例；透析時(shí)間 7~42 個(gè)月，平均（22.86±3.42）個(gè)月；體質(zhì)量 38~76 kg，平均（54.32±3.07）kg；原發(fā)病：糖尿病腎病11 例，慢性腎炎17 例，高血壓腎病8 例，痛風(fēng)性腎病5 例，血管炎腎損害3 例，梗阻性腎病1 例。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[審批號(hào)：2020（008）]。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書；透析治療≥3 個(gè)月；年齡≥18 歲；符合腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝損害；合并惡性腫瘤；活動(dòng)性潰瘍；嚴(yán)重感染性疾??；消化道出血；對(duì)本研究用藥過敏；合并腫瘤相關(guān)性貧血、地中海貧血等其他貧血，以及營(yíng)養(yǎng)缺乏、失血等所致的貧血；合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；精神疾患；入組前4 周內(nèi)接受靜脈鐵劑治療。

1.3 治療方法 對(duì)照組使用重組人紅細(xì)胞生成素注射液（rHuEPO）治療：皮下或靜脈注射rHuEPO（國(guó)藥準(zhǔn)字S20010001）10 000 IU/次，每周1 次。治療組口服羅沙司他膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20180023）治療，45~60 kg 患者 100 mg/次，＞60 kg 患者 120 mg/次，每周3 次，飯前、飯后均可服用。所有患者連續(xù)治療4 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。面色蒼白、心悸、困倦等貧血相關(guān)癥狀好轉(zhuǎn)，紅細(xì)胞比容（Hematocrit,HCT）升高＞0.05%，或血紅蛋白（Hemoglobin, Hb）升高＞15 g/L，為顯效；貧血相關(guān)癥狀有所改善，HCT 升高不足0.05%，或Hb 升高不足15 g/L，為有效；貧血相關(guān)癥狀無明顯改善，甚至有加重趨勢(shì)，且HCT、Hb 水平無明顯變化甚至有下降趨勢(shì)，為無效。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。治療前、治療4 周后采集兩組患者3 ml 靜脈血，置入抗凝管內(nèi)，離心30 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，分別取下層沉淀的紅細(xì)胞與上層血清，運(yùn)用深圳邁瑞B(yǎng)C-20 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀、上海華科ZY-1280 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)HCT、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（Transferrin Saturation, TSAT）、血清鐵蛋白（Serum Ferritin,SF）等貧血相關(guān)指標(biāo)及炎癥因子水平，包含C 反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein,CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）。（3）不良反應(yīng)。治療過程中記錄并統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，如頭暈、食欲減退、腹脹等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS21.0 軟件分析處理，計(jì)量資料用（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組貧血相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前貧血相關(guān)指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組貧血相關(guān)指標(biāo)水平均高于治療前，且治療組TSAT、HCT、SF 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組貧血相關(guān)指標(biāo)比較（）

表1 兩組貧血相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前對(duì)比，*P＜0.05。

SF（μg/L）治療前 治療后對(duì)照組治療組組別 n HCT（%）治療前 治療后TSAT（%）治療前 治療后45 45 t P 22.85±1.59 22.76±1.64 0.264 0.792 25.32±2.07*29.35±2.31*8.716 0.000 20.20±1.96 20.17±2.04 0.071 0.943 25.46±2.01*33.88±1.56*22.199 0.000 165.30±39.84 164.86±37.49 0.054 0.957 230.21±42.04*270.74±40.29*4.669 0.000

2.2 兩組炎癥因子指標(biāo)比較 對(duì)比兩組治療前CRP、TNF-α、IL-6 水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后 CRP、TNF-α、IL-6水平明顯下降，治療組CRP、TNF-α、IL-6 水平降低幅度較對(duì)照組大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥因子指標(biāo)比較（）

表2 兩組炎癥因子指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前對(duì)比，*P＜0.05。

IL-6（pg/ml）治療前 治療后對(duì)照組治療組組別 n TNF-α（ng/L）治療前 治療后CRP（mg/L）治療前 治療后45 45 t P 23.36±4.30 23.44±4.21 0.089 0.929 18.52±3.64*15.21±4.70*3.735 0.000 71.10±11.64 71.01±12.03 0.036 0.971 58.68±12.67*50.31±12.53*3.151 0.002 129.80±44.60 130.21±43.54 0.044 0.965 101.60±43.21*62.52±12.26*5.837 0.000

2.3 兩組臨床療效比較 與對(duì)照組相比，治療組治療總有效率更高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 與對(duì)照組相比，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

腎性貧血是MPD 患者常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，主要病因?yàn)闄C(jī)體鐵吸收與使用能力下降、EPO 產(chǎn)生減少，而透析不充分、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鐵代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、氧化應(yīng)激、感染、炎癥與隱匿性失血等也與其發(fā)生有關(guān)[7~8]。MPD 腎性貧血可致患者出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如嗜睡、畏寒、心悸、注意力無法集中、肌無力等，并會(huì)對(duì)患者智力、記憶力造成不良影響，使其呈逐漸降低趨勢(shì)，甚至?xí)黾踊颊咚劳雠c心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量與生活質(zhì)量[9~10]。

現(xiàn)階段臨床治療MPD 腎性貧血的常用方法有三種，其一是補(bǔ)充紅細(xì)胞生產(chǎn)刺激劑，臨床常采用rHuEPO 等，其能促進(jìn)紅細(xì)胞生成，改善貧血，并可增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能，改善病情，但其需皮下注射或靜脈注射，且可引起血壓升高、血栓形成、rHuEPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，部分患者不能耐受；其二是補(bǔ)鐵，常通過口服鐵劑方式糾正貧血，但會(huì)誘發(fā)胃腸反應(yīng)，部分患者無法耐受；其三是針對(duì)性治療促進(jìn)或影響貧血因素，如使用抗促紅細(xì)胞生成素抗體、清除血漿毒性物質(zhì)、糾正營(yíng)養(yǎng)不良等，但治療效果均不理想[11~12]。

HCT 可反映全血內(nèi)紅細(xì)胞所占比例，其測(cè)量值受血液稀釋或濃縮、貧血等因素影響，常被應(yīng)用于血容量評(píng)估；TSAT 反映可供給骨髓利用鐵數(shù)量與轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的數(shù)量，合理的TSAT 水平能夠防止體內(nèi)Hb波動(dòng)，作為鐵生物可利用的臨床指標(biāo)；SF 可反映缺鐵性紅細(xì)胞生成情況[13~14]。本研究中，治療組治療總有效率較對(duì)照組高，治療后兩組貧血相關(guān)指標(biāo)水平較治療前升高，治療組HCT、TSAT、SF 水平高于對(duì)照組，提示羅沙司他可更好地改善患者貧血狀況。田晶晶等[15]分別對(duì)慢性腎臟疾?。–KD）合并腎性貧血患者采用皮下注射注射用人促紅素（對(duì)照組）與口服羅沙司他膠囊（觀察組）治療，結(jié)果顯示治療后兩組患者Hb、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、HCT 以及觀察組患者的總鐵結(jié)合力水平均高于治療前，且觀察組總鐵結(jié)合力、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb、HCT水平較對(duì)照組高，提示羅沙司他可有效改善CKD 合并腎性貧血患者的貧血癥狀，與本研究結(jié)果相一致。羅沙司他能夠短暫、可逆地抑制HIF-PHD 活性，提高HIF 穩(wěn)定性，促使機(jī)體內(nèi)HIF 聚集，促進(jìn)EPO 基因轉(zhuǎn)錄，增加內(nèi)源性EPO 含量，增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成，進(jìn)而改善機(jī)體貧血癥狀。

終末期腎病患者病情發(fā)展中常伴有慢性炎癥逐漸加重，其會(huì)刺激肝臟合成鐵調(diào)素，促使鐵輸出通道關(guān)閉，單核巨噬細(xì)胞再循環(huán)鐵潴留而加重病情。CRP屬于非特異性標(biāo)志物，但機(jī)體遭受微生物入侵或損傷而出現(xiàn)炎癥刺激時(shí)，其水平會(huì)明顯升高，可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)情況；TNF-α 屬于內(nèi)源性多向性小分子蛋白，具有參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、抗腫瘤作用等多種生物學(xué)作用；IL-6 是機(jī)體受炎癥刺激后由單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、B 細(xì)胞與T 細(xì)胞等分泌產(chǎn)生多效性細(xì)胞因子，是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵成分[16~17]。本研究中，治療后兩組炎癥因子指標(biāo)水平較治療前下降，治療組TNF-α、CRP、IL-6 水平較對(duì)照組低，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低。提示羅沙司他可有效減輕MPD 腎性貧血患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，且安全性較高?？赡苁且?yàn)榱_沙司他能夠增加鐵的生物利用度，降低鐵調(diào)素，降低體內(nèi)炎癥介質(zhì)水平，進(jìn)而改善患者病情。本研究觀察時(shí)長(zhǎng)較短、納入樣本量較少，可能會(huì)造成研究結(jié)果出現(xiàn)誤差，仍存在部分不足，后期需實(shí)施大樣本、遠(yuǎn)期療效研究。

綜上所述，MPD 腎性貧血患者接受羅沙司他治療能夠提高療效，減輕炎癥反應(yīng)，改善貧血癥狀，具有較高的安全性。