伏立康唑不同途徑給藥抗肺結(jié)核并發(fā)肺曲霉菌病的效果分析

閆莎莎

（河南省鄭州市第六人民醫(yī)院胸膜炎科 鄭州 450015）

肺結(jié)核（Tuberculosis,TB）是器官結(jié)核病的常見類型，占結(jié)核病的80%~90%，可損傷機(jī)體免疫功能，易導(dǎo)致真菌感染，誘發(fā)肺曲霉菌?。≒ulmonary Aspergillosis,PA）[1~2]。相關(guān)研究顯示，TB并發(fā)PA易造成誤診，增加治療難度，有較高的病死率[3]。因此，確診后應(yīng)及時采取有效的干預(yù)措施。伏立康唑?yàn)閺V譜類真菌抗生素，抗真菌活性較強(qiáng)，尤其對曲霉菌效果更好。伏立康唑的常見的給藥途徑為口服，具有操作簡單、起效迅速等優(yōu)勢，但腸道代謝會造成藥效流失，影響治療效果[4]。隨著臨床研究的不斷深入，序貫療法在臨床的應(yīng)用逐漸廣泛，能優(yōu)化治療機(jī)制，提高療效?；诖?，本研究選取126例TB合并PA患者為研究對象，分組探討伏立康唑序貫療法的臨床優(yōu)勢?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 基線資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（批號：2019-003-007）。選取2019年7月至2022年2月收治的126例TB并發(fā)PA患者為研究對象。結(jié)合X線影像檢查、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）、臨床癥狀，符合肺結(jié)核基層診療指南（實(shí)踐版·2018）[5]中TB相關(guān)診斷。X線：呈現(xiàn)片狀、結(jié)節(jié)或鈣化陰影，密度不均勻；TST：注射結(jié)核菌純蛋白衍生物，皮膚硬結(jié)直徑≥5 mm為陽性；臨床癥狀：結(jié)核中毒癥狀（體質(zhì)量減輕、盜汗、食欲不振、乏力、低熱等），咳痰、咳嗽＞2周或咳血；符合2016美國感染病學(xué)會（IDSA）臨床實(shí)踐指南更新版（曲霉病的診斷和管理）[6]中PA相關(guān)診斷，并經(jīng)支氣管鏡、痰液培養(yǎng)確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡23~50歲；患者均初次感染曲霉菌；對研究相關(guān)藥物無過敏；患者無認(rèn)知功能異?；蚓窦膊。炇鹬橥鈺?。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；惡性腫瘤確診者；其他病原菌引起的肺部感染者；妊娠或哺乳期女性；近期服用免疫抑制劑者。采用隨機(jī)法進(jìn)行分組。兩組基線資料、對比、無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較（）

表1 兩組基線資料比較（）

基線資料 研究組（n＝63） 常規(guī)組（n＝63） χ2/t P性別[例（%）]年齡（歲）TB病史（年）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）肺結(jié)核類型[例（%）]吸煙史（年）男女原發(fā)性肺結(jié)核繼發(fā)性肺結(jié)核血性散播性肺結(jié)核41（65.08）22（34.92）35.74±5.72 4.54±1.05 22.81±1.28 18（28.57）36（57.14）9（14.29）17.56±4.82 39（61.90）24（38.10）36.49±5.22 4.82±1.07 23.07±1.47 20（31.75）33（52.38）10（15.87）18.39±5.74 0.137 0.769 1.482 1.059 0.288 0.879 0.711 0.444 0.141 0.292 0.866 0.381

1.2 治療方法 兩組均給予對癥治療，包括止咳、化痰、營養(yǎng)支持、抗菌等。在此基礎(chǔ)上，常規(guī)組給予伏立康唑片（注冊證號H20150052）口服，200 mg/次，2次/d。研究組給予伏立康唑序貫療法：靜脈滴注注射用伏立康唑（國藥準(zhǔn)字H20058962），初始劑量6 mg/kg，2次/d，次日開始劑量為4 mg/kg，2次/d，治療2周后改為口服伏立康唑片，用法用量同常規(guī)組。治療期間，醫(yī)師需根據(jù)患者病情調(diào)整用藥劑量。隨訪2個月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。顯效，治療后臨床癥狀及體征消失或基本消失，實(shí)驗(yàn)室、影像檢查均顯示正常，TST顯示皮膚硬結(jié)直徑＜5 mm；有效，治療后臨床癥狀及體征較治療前減輕，影像檢查陰影病灶減小，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果輕微異常；無效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情較治療前加重。治療總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）炎癥介質(zhì)。抽取患者5 ml靜脈血，室溫靜置30 min，采用全自動血型分析儀IH-1000（生產(chǎn)廠家：伯樂公司，規(guī)格：IH-1000，批準(zhǔn)文號：20163222578）對3 ml靜脈血進(jìn)行離心操作，取上層血清-70℃冷藏待測。采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。試劑盒購于北京北方生物技術(shù)研究所有限公司。余下2 ml靜脈血給予抗凝干預(yù)，采用全自動血沉儀（生產(chǎn)廠家：ALIFAX公司，規(guī)格：Roller 20，批準(zhǔn)文號：20162221113），通過魏氏法測定紅細(xì)胞沉降低率（ESR）。（3）免疫功能。采用免疫比濁法測定血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平。試劑盒購于四川邁克生物科技股份有限公司。（4）肺功能：采用肺功能測試系統(tǒng)（生產(chǎn)廠家：德國Vaire，規(guī)格：MasterScreen SeS，批準(zhǔn)文號：20152070346）測定治療前后肺動態(tài)順應(yīng)性（Cdyn）、響應(yīng)頻率（Fres）、氣道阻力（RAW）、氣道峰壓（PIP）。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組嘔吐惡心、肝功能異常、視力障礙、精神興奮等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用%描述、行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（）描述，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率（92.06%）高于常規(guī)組（76.19%）（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組炎癥介質(zhì)水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-8、CRP、ESR水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-8、CRP、ESR水平均較治療前明顯下降，且研究組低于常規(guī)組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（）

表3 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

ESR（mm/h）治療前 治療后研究組常規(guī)組組別 n TNF-α（pg/ml）治療前 治療后IL-8（pg/ml）治療前 治療后CRP（mg/L）治療前 治療后63 63 t P 75.39±10.39 72.83±11.42 1.316 0.191 24.49±4.38#32.72±5.33#9.469 0.000 249.72±43.59 253.87±47.63 0.510 0.611 88.42±15.37#107.49±16.37#6.741 0.000 54.93±8.49 56.42±8.55 0.982 0.328 18.73±4.68#25.54±5.44#7.532 0.000 45.39±4.82 46.43±4.79 1.215 0.227 11.58±3.44#16.47±3.64#7.750 0.000

2.3 兩組免疫功能比較 治療前兩組IgA、IgM、IgG水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組IgA、IgM、IgG水平均較治療前升高，且研究組高于常規(guī)組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能比較（g/L，）

表4 兩組免疫功能比較（g/L，）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

IgG治療前 治療后研究組常規(guī)組組別 n IgA治療前 治療后IgM治療前 治療后63 63 t P 1.17±0.24 1.15±0.23 0.478 0.634 1.52±0.31#1.39±0.28#2.470 0.015 0.95±0.22 1.02±0.27 1.595 0.113 1.49±0.43#1.28±0.31#3.144 0.002 7.92±1.24 8.01±1.31 0.396 0.693 10.11±1.28#9.41±1.19#3.179 0.002

2.4 兩組肺功能比較 治療前，兩組Cdyn、Fres、RAW、PIP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Cdyn較治療前升高，F(xiàn)res、RAW、PIP較治療前下降，且研究組Cdyn高于常規(guī)組，F(xiàn)res、RAW、PIP低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組肺功能指標(biāo)比較（）

表5 兩組肺功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

PIP（cm H2O）治療前 治療后研究組常規(guī)組組別 n Cdyn（ml/cm H2O）治療前 治療后Fres（Hz）治療前 治療后RAW[cm H2O/（L·s）]治療前 治療后63 63 t P 23.65±5.31 24.13±5.44 0.501 0.617 32.78±6.13#29.45±5.79#3.135 0.002 24.53±6.53 23.89±6.42 0.555 0.580 18.54±4.37#20.73±4.08#2.907 0.004 22.73±3.72 23.15±3.49 0.654 0.515 12.58±2.77#14.31±2.81#3.480 0.001 32.31±4.59 32.46±5.47 0.167 0.868 18.94±2.63#20.49±3.15#2.998 0.003

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)組比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

TB是常見的呼吸道傳染性疾病，以咯血、呼吸困難、神疲乏力等為主要表現(xiàn)，其遷延難愈、治療難度較大，可對患者身體健康及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[7]。TB患者免疫功能下降，易誘發(fā)真菌感染，且以曲霉菌感染居多，會導(dǎo)致肺組織損傷和肺功能衰竭，嚴(yán)重可致患者死亡，相關(guān)研究顯示[8]，PA患者病死率超過80%。伏立康唑?yàn)楝F(xiàn)階段臨床治療PA患者常用的抗真菌藥物，通過減少麥角固醇生物合成，抑制多種曲霉菌，同時改善病原菌細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)病原菌凋亡[9~10]。然而臨床關(guān)于伏立康唑的使用方式仍然存在一定爭議。

有研究顯示，侵襲性肺曲霉病患者采用伏立康唑序貫療法能提高安全性，有效率為96.97%[11]。姚奇等[12]研采用伏立康唑序貫療法治療肺曲霉病臨床療效為92.70%。本研究中，治療后研究組總有效率為92.06%，與上述研究基本一致，提示伏立康唑序貫療法在治療PA方面具有顯著優(yōu)勢。序貫療法中，通過靜脈給藥能維持較高的血藥濃度，且半衰期較長；而口服藥物代謝較速度快，起效迅速，兩種方式聯(lián)合能優(yōu)化抗菌機(jī)制，進(jìn)而提高治療效果。在安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，可能與樣本量較小有關(guān)，但研究組略低于常規(guī)組。提示伏立康唑序貫療法具有一定的安全性。

曲霉菌感染會導(dǎo)致機(jī)體代謝功能失調(diào)，使炎癥介質(zhì)TNF-α、CRP、IL-8、ESR異常表達(dá)，激發(fā)炎癥反應(yīng)，且炎癥介質(zhì)表達(dá)程度與感染程度密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)損傷正常組織，會導(dǎo)致免疫功能發(fā)生變化，機(jī)體免疫功能不僅與機(jī)體感染程度密切相關(guān)，且能反映患者預(yù)后[13]。免疫球蛋白是免疫功能重要組分，在機(jī)體免疫監(jiān)視、免疫防御、免疫自穩(wěn)中均能發(fā)揮重要作用[14]。其中IgA通過介導(dǎo)改善細(xì)胞黏膜吞噬功能；IgG通過血管間隙改善機(jī)體免疫功能；IgM能激活補(bǔ)體，可介導(dǎo)補(bǔ)體促進(jìn)吞噬作用。本研究顯示，治療后，研究組炎癥介質(zhì)水平、免疫功能均優(yōu)于常規(guī)組，研究組Cdyn高于常規(guī)組，F(xiàn)res、RAW、PIP低于常規(guī)組。提示伏立康唑序貫療法能有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，減輕正常組織損傷，改善患者免疫功能，進(jìn)而促進(jìn)肺功能的改善。

綜上所述，TB并發(fā)PA患者采用伏立康唑序貫療法能有效控制炎癥反應(yīng)，改善患者機(jī)體免疫功能及肺功能，提高臨床療效，且有較高的安全性。