小劑量雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

袁躍興 陳愛珍 田畔 游崇登

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院血液風(fēng)濕科 龍巖 364000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是臨床常見的一種自身免疫性慢性疾病，發(fā)病率較高，患者臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)腫痛、晨僵、變形等為主，若未及時治療，隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、肢體功能障礙，甚至導(dǎo)致殘疾[1]。目前，臨床對于RA患者的治療以緩解關(guān)節(jié)癥狀、延緩病情進(jìn)展為主，其中甲氨蝶呤是常見的治療藥物之一[2～3]。甲氨蝶呤具有抗炎、免疫抑制等作用，但長期使用不良反應(yīng)較多，且單獨(dú)使用療效一般，因此需要聯(lián)合其他藥物使用[4]。雷公藤多苷屬于免疫抑制劑之一，不僅抗炎作用較強(qiáng)，還具有祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)等功效，近年來逐步應(yīng)用于RA患者的臨床治療中，備受關(guān)注[5]。本研究從關(guān)節(jié)功能、臨床癥狀、免疫功能、炎癥反應(yīng)及用藥安全性等角度，探討了小劑量雷公藤多苷、甲氨蝶呤聯(lián)合治療RA的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院血液風(fēng)濕科收治的60例RA患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組30例，男12例，女18例；年齡25～72歲，平均（48.65±6.35）歲；合并疾病類型：糖尿病6例，高血壓8例，冠心病5例；病程1～7年，平均（3.74±1.25）年；關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級6例，Ⅱ級13例，Ⅲ級11例；平均體質(zhì)量指數(shù)（23.69±2.24）kg/m2。研究組30例，男11例，女19例；年齡28～74歲，平均（48.27±6.04）歲；合并疾病類型：糖尿病5例，高血壓9例，冠心病4例；病程1～8年，平均（3.87±1.33）年；關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級7例，Ⅱ級14例，Ⅲ級9例；平均體質(zhì)量指數(shù)（23.42±2.11）kg/m2。兩組基線資料（性別、年齡、關(guān)節(jié)功能分級、病程、合并疾病類型及體質(zhì)量指數(shù)等）比較具有良好均衡性（P＞0.05）。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2020倫審科研第83號）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]；知情同意，依從性良好者；年齡18～75歲者；病程超過6個月，處于活動期者；關(guān)節(jié)功能分級為Ⅰ～Ⅲ級者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對雷公藤多苷、甲氨蝶呤等研究藥物過敏者；近1個月使用過免疫抑制劑治療者；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性病變、其他免疫系統(tǒng)疾病者；妊娠或哺乳期婦女；合并凝血功能障礙者；合并骨性關(guān)節(jié)炎者。

1.3 治療方法 兩組均給予一般治療，主要包括：合理飲食，避免食用高膽固醇、高脂肪食物；口服吲哚美辛片（國藥準(zhǔn)字H35021027）治療，50 mg/次，3次/d。對照組采用甲氨蝶呤片（國藥準(zhǔn)字H31020644）治療，用法用量：口服，10 mg/次，1次/周。研究組采用小劑量雷公藤多苷片（國藥準(zhǔn)字Z42021212）聯(lián)合甲氨蝶呤治療，用法用量：小劑量雷公藤多苷口服，10 mg/次，3次/d；甲氨蝶呤口服，7.5 mg/次，1次/周。兩組均治療2個月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床癥狀。分別于治療前、治療2個月后記錄兩組晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及雙手握力。（2）關(guān)節(jié)功能及疼痛程度。分別于治療前、治療2個月后采用DAS-28評分對兩組關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評估，得分高關(guān)節(jié)功能差；疼痛程度采用視覺模擬評分（VAS）量表進(jìn)行評估，總分0～10分，得分高疼痛重。（3）炎癥反應(yīng)。分別采集兩組治療前、治療2個月后空腹靜脈血8 ml，以3 500 r/min離心10 min，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）水平，采用免疫散射比濁法檢測類風(fēng)濕因子（RF）水平。（4）免疫功能。分別于治療前、治療2個月采用免疫散射比濁法檢測免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）水平。（5）不良反應(yīng)。包括黏膜潰瘍、腹痛及惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)、DAS-28、VAS評分、血清IL-1β、IL-6、RF、IgA、IgG水平）以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 兩組干預(yù)前臨床癥狀各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)比較無顯著差異（P＞0.05）；治療2個月后，兩組晨僵時間均顯著縮短，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)顯著減少，而雙手握力顯著上升，且研究組改善幅度大（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.2 關(guān)節(jié)功能及疼痛程度 兩組治療前關(guān)節(jié)功能及疼痛程度相關(guān)指標(biāo)比較無顯著差異（P＞0.05）；治療2個月后，兩組DAS-28、VAS評分均顯著降低，且研究組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組DAS-28、VAS評分比較（分，±s）

表2 兩組DAS-28、VAS評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 炎癥反應(yīng) 治療2個月后，兩組血清IL-1β、IL-6、RF水平均顯著降低，且研究組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 免疫功能 兩組治療前免疫球蛋白指標(biāo)比較無顯著差異（P＞0.05）；治療2個月后，兩組免疫球蛋白指標(biāo)均顯著降低，且研究組更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫球蛋白指標(biāo)比較（g/L，±s）

表4 兩組免疫球蛋白指標(biāo)比較（g/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.5 不良反應(yīng) 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.00%）與對照組（6.67%）相當(dāng)（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

RA是一種以炎性滑膜炎為主的自身免疫性疾病，發(fā)病原因較為復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與遺傳、感染以及性激素等因素有關(guān)，若于短期內(nèi)未能完全治愈，長期治療易導(dǎo)致患者產(chǎn)生不良情緒，增加患者的身心負(fù)擔(dān)及治療難度[7～8]。RA的基本病理改變?yōu)榛ぱ缀脱苎?，由于滑膜血管異常增生，?dǎo)致局部滑膜組織滲出物質(zhì)增多，分泌大量炎癥介質(zhì)，誘發(fā)骨質(zhì)破壞，同時累及關(guān)節(jié)周圍肌肉、韌帶、肌腱等組織，進(jìn)而造成關(guān)節(jié)畸形和功能異常[9～10]。近年來，RA的規(guī)范治療逐漸受到廣大患者及臨床醫(yī)師的重視，目前臨床上治療RA的主要有糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、生物制劑等[11～13]。但仍有部分RA患者病情不能得到有效控制，或因無法耐受藥物毒副反應(yīng)而停止治療，而生物制劑療效相對較好，不良反應(yīng)少，但由于價(jià)格較為昂貴，不利于廣泛推廣使用[14～15]。因此，采用何種藥物治療RA，是目前臨床研究的熱點(diǎn)。

甲氨蝶呤是治療RA的常用藥物，屬于一種葉酸還原酶抑制劑，具有較強(qiáng)的抗炎作用。甲氨蝶呤通過抑制四氫葉酸活性，減少嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸生物合成，抑制免疫細(xì)胞DNA的合成，發(fā)揮控制RA患者病情進(jìn)展的作用。但單獨(dú)使用甲氨蝶呤治療RA療效存在很大提升空間，且長期使用存在一定毒副作用。RA在中醫(yī)學(xué)中屬于“痹癥、骨痹、歷節(jié)”范疇，病機(jī)在于氣滯血瘀，多因受到風(fēng)寒濕熱等邪氣侵襲，導(dǎo)致氣血失調(diào)，阻塞不通，氣滯血瘀，進(jìn)而產(chǎn)生關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀。因此，RA的治療原則為活血化瘀。針對上述病機(jī)，本研究在甲氨蝶呤的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量雷公藤多苷治療，結(jié)果顯示，治療2個月后，兩組晨僵時間均顯著縮短，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)顯著減少，而雙手握力顯著上升，DAS-28、VAS評分均顯著降低，且研究組改善幅度更大（P＜0.05）。提示該治療方案可有效緩解癥狀，提高關(guān)節(jié)功能。分析原因?yàn)椋豪坠俣嘬仗崛∽岳坠俑哂谢钛?、除濕消腫、祛風(fēng)解毒等功效?，F(xiàn)代藥理研究表明[16]，雷公藤多苷具有抗炎、增強(qiáng)免疫等作用，可通過減少炎癥介質(zhì)釋放，抑制細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)。

臨床發(fā)現(xiàn)，炎癥介質(zhì)和免疫細(xì)胞在RA的發(fā)病進(jìn)程中均起著重要作用。本研究結(jié)果顯示，治療2個月后，兩組血清IL-1β、IL-6、RF、IgA、IgG均顯著降低，且研究組更低（P＜0.05）。表明該治療方案可通過抑制炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，抑制病情進(jìn)展，促進(jìn)身體恢復(fù)。另外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.00%）與對照組（6.67%）相當(dāng)（P＞0.05）。說明該聯(lián)合治療方案不會顯著增加不良反應(yīng)，容易被患者所接受。因此，該聯(lián)合治療方案具有協(xié)同作用，可以從多機(jī)制、多靶點(diǎn)有效治療RA，促進(jìn)患者康復(fù)。但由于本研究收集樣本數(shù)量少，來源較為單一，且未對該聯(lián)合治療方案對RA患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況及預(yù)后進(jìn)行分析，這也是今后研究的方向。

綜上所述，采用小劑量雷公藤多苷、甲氨蝶呤聯(lián)合治療RA療效確切，可有效緩解癥狀，提高關(guān)節(jié)功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，且未顯著增加不良反應(yīng)，具有廣泛推廣價(jià)值。