低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮片對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者內(nèi)分泌功能、免疫功能的影響

馬鳳英

（河南省駐馬店市平輿縣婦幼保健院婦產(chǎn)科 平輿 463400）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是指孕產(chǎn)婦妊娠28周前出現(xiàn)連續(xù)≥3次的自然流產(chǎn)，其發(fā)生主要與遺傳、子宮、感染、自身免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)等因素有關(guān)，直接影響孕產(chǎn)婦的正常生育，給患者及其家屬造成沉重的心理負(fù)擔(dān)[1]?，F(xiàn)階段，臨床對(duì)于RSA尚無確切治療方案，常規(guī)安胎療法效果一般[2～3]。因此，如何有效治療RSA，降低習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)妊娠成功已成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來，低分子肝素、地屈孕酮片常用于RSA的臨床治療中，對(duì)患者機(jī)體性激素水平、妊娠結(jié)局均有一定改善作用[4～6]。本研究探討低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮片對(duì)RSA患者內(nèi)分泌功能、免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取平輿縣婦幼保健院2018年1月至2020年12月收治的80例RSA患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各40例。對(duì)照組年齡22～35歲，平均（27.12±3.05）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21～28 kg/m2，平均（24.33±2.80）kg/m2；孕周3～5周，平均（4.10±0.57）周；流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均（3.13±0.75）次。聯(lián)合組年齡21～36歲，平均（27.18±3.62）歲；BMI 20～28 kg/m2，平均（24.37±2.52）kg/m2；孕周3～5周，平均（9.15±2.85）周；流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均（4.13±0.52）次。兩組基線資料（年齡、BMI、孕周、流產(chǎn)次數(shù)）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)平輿縣婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字202101014號(hào)）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：有連續(xù)≥3次自然流產(chǎn)史者；配偶精液檢查結(jié)果未見異常者；無家族遺傳病史者；婦科內(nèi)分泌相關(guān)檢查結(jié)果處于正常狀態(tài)，且子宮及附件經(jīng)B超及婦科檢查也未見異常者；精神及意識(shí)狀態(tài)正常，可正常交流溝通者；對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有血液系統(tǒng)疾病者；有自身免疫性疾病者；有嚴(yán)重心腦血管疾病者；有嚴(yán)重臟器功能不全者；對(duì)本研究用藥有過敏反應(yīng)者；有動(dòng)脈或靜脈栓塞史者。

1.3 治療方法 兩組在確診妊娠后均接受常規(guī)治療，即服用維生素E片（國(guó)藥準(zhǔn)字H22021241）0.1 g/次，2次/d；葉酸片（國(guó)藥準(zhǔn)字H21021044）口服，0.4 mg/次，1次/d；阿司匹林片（國(guó)藥準(zhǔn)字H10960331）口服，100 mg/次，1次/d，直至孕12周。同時(shí)對(duì)照組采用黃體酮治療：黃體酮注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H31021401）肌注，20 mg/次，2次/d，連續(xù)治療10周再轉(zhuǎn)為口服黃體酮軟膠囊（注冊(cè)證號(hào)H20160265）100 mg/次，2次/d，直至孕12周。聯(lián)合組采用低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮片治療：皮下注射低分子肝素鈉注射液（注冊(cè)證號(hào)H20140281）4 250 IU/c次，每隔12 h用藥1次；口服地屈孕酮片（注冊(cè)證號(hào)H20170221）10 mg/次，3次/d，直至孕12周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）妊娠結(jié)局：記錄兩組足月產(chǎn)、早產(chǎn)存活、早產(chǎn)死亡及流產(chǎn)情況，對(duì)比兩組保胎成功率，即足月產(chǎn)、早產(chǎn)存活占比之和。（2）內(nèi)分泌功能指標(biāo)：治療前、治療后分別采集兩組空腹靜脈血5 ml，離心獲取血清后應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清孕酮（P）、雌二醇（E2）及β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平。（3）免疫功能指標(biāo)：治療前、治療后分別采集兩組空腹靜脈血3 ml，離心獲取血清后通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）及γ-干擾素（IFN-γ）水平。（4）子宮動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)：治療前、治療后通過B超檢查并計(jì)算、對(duì)比兩組收縮期舒張期血流速度比值（S/D）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）及阻力指數(shù)（RI）。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組胃腸道不適、輕度皮疹及凝血功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS24.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（內(nèi)分泌功能指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)、子宮動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)）以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（妊娠結(jié)局、不良反應(yīng)）以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠結(jié)局比較 聯(lián)合組保胎成功率為87.50%，高于對(duì)照組的60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后內(nèi)分泌功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血清P、E2、β-HCG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清P、E2、β-HCG水平均較治療前升高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后內(nèi)分泌功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后內(nèi)分泌功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血清IL-4、IL-10、TGF-β、IFN-γ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清IL-4、IL-10、TGF-β水平均較治療前升高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組，IFN-γ水平較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 兩組治療前后子宮動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組S/D、PI、RI水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組S/D、PI、RI水平均較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后子宮動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后子宮動(dòng)脈相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%，較對(duì)照組的12.50%略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

RSA屬于臨床較常見的一種妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率較高，病因也十分復(fù)雜。有研究認(rèn)為，RSA患者機(jī)體內(nèi)存在血小板聚集度上升現(xiàn)象，導(dǎo)致凝血、纖溶系統(tǒng)異常，產(chǎn)生血栓，從而造成胎盤血流灌注量下降，影響胚胎營(yíng)養(yǎng)供給，最終引發(fā)流產(chǎn)[7]。目前，臨床常用維生素E、葉酸、阿司匹林、黃體酮等藥物進(jìn)行常規(guī)保胎治療，雖然可通過抑制患者機(jī)體內(nèi)血栓形成，改善凝血、纖溶系統(tǒng)狀態(tài)，但整體療效欠佳，對(duì)患者妊娠結(jié)局改善效果不太明顯[8～9]。因此，為RSA患者尋找更有效的治療方案，對(duì)改善其妊娠結(jié)局有重要意義。

近年來，地屈孕酮、低分子肝素被廣泛應(yīng)用于RSA的臨床治療中，且取得了顯著成效[10～12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組保胎成功率（87.50%）較對(duì)照組（60.00%）高，提示低分子肝素、地屈孕酮片聯(lián)合治療RSA有助于改善患者的妊娠結(jié)局。分析原因在于：地屈孕酮片是臨床治療內(nèi)源性孕酮不足引發(fā)先兆流產(chǎn)或是習(xí)慣性流產(chǎn)的常用藥，進(jìn)入患者體內(nèi)后，與孕激素的親和力極強(qiáng)，可有效維持子宮對(duì)胎兒的免疫耐受度，進(jìn)而有效促進(jìn)胚胎植入。低分子肝素屬于臨床常用的一種抗凝藥物，有快速、持續(xù)抗血栓的作用，與阿司匹林相比，其抗血栓及改善機(jī)體凝血功能的作用更強(qiáng)，一方面可緩解患者血液的高凝狀態(tài)，下調(diào)血液黏稠度，另一方面還可有效促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞分化、增殖及胎盤形成，從而確保受精卵的成功著床及發(fā)育，提升保胎成功率。

臨床發(fā)現(xiàn)，RSA患者因滋養(yǎng)層發(fā)生一定程度的萎縮及退化，造成血清P、E2及β-HCG水平下降，而上述指標(biāo)均為反映機(jī)體內(nèi)分泌狀態(tài)的常見因子，其表達(dá)水平過低通常提示患者機(jī)體內(nèi)分泌功能過低[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清P、E2及β-HCG水平均高于對(duì)照組，提示低分子肝素、地屈孕酮片聯(lián)合治療RSA可有效改善患者機(jī)體內(nèi)分泌功能。相關(guān)研究指出，Th1/Th2、Th17/Treg平衡偏移直接參與了RSA的發(fā)生發(fā)展[14]。其中Th1型細(xì)胞所分泌的IFN-γ增多，Th2型細(xì)胞所分泌的IL-4減少，打破了母嬰免疫耐受狀態(tài)。IFN-γ是一種可抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞生長(zhǎng)及胚胎發(fā)展的細(xì)胞因子，容易造成妊娠丟失；而IL-4、IL-10可有效誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生增殖及分化，從而抑制Th1生成，發(fā)揮免疫耐受的作用，對(duì)妊娠維持及胎兒發(fā)育具有積極意義[15]。Th17細(xì)胞可通過分泌一定量IL-17實(shí)現(xiàn)免疫促炎，TGF-β低表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化及釋放一定量促炎因子；Treg細(xì)胞以免疫抑制作用來確保母胎免疫功能處于一種平衡狀態(tài)，改善妊娠結(jié)局[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清IL-4、IL-10及TGF-β水平均高于對(duì)照組，而IFN-γ水平低于對(duì)照組，提示低分子肝素、地屈孕酮片聯(lián)合治療RSA可有效抑制相關(guān)細(xì)胞因子，實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)，達(dá)到改善機(jī)體免疫功能的目的，對(duì)患者妊娠結(jié)局改善具有積極意義。本研究結(jié)果還顯示，治療后，聯(lián)合組S/D、PI及RI水平均低于對(duì)照組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低分子肝素、地屈孕酮片聯(lián)合治療RSA有助于改善患者子宮動(dòng)脈血流狀態(tài)，且不會(huì)明顯增加用藥不良反應(yīng)，有助于患者治療依從性的維持。

綜上所述，采用低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮片治療RSA可有效改善患者機(jī)體內(nèi)分泌功能、免疫功能及子宮動(dòng)脈血流狀態(tài)，有助于促進(jìn)保胎成功，且不會(huì)明顯影響臨床用藥安全性。