銀杏葉提取物注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療老年性癡呆的臨床研究

許玉紅

（河南省榮軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 新鄉(xiāng) 453002）

老年性癡呆又稱阿爾茨海默?。ˋD），是指于老年和老年前期以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙與行為損害為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。AD主要以失語(yǔ)、記憶、認(rèn)知功能障礙等為主要臨床表現(xiàn)，若未及時(shí)進(jìn)行治療則可引起突發(fā)性心腦血管事件，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致患者猝死[1]。近年來，已有臨床研究證實(shí)AD的發(fā)生發(fā)展與高脂血癥關(guān)系密切，同時(shí)血管因素也可導(dǎo)致病情的進(jìn)展，故治療的重點(diǎn)可偏向于對(duì)高脂血癥的干預(yù)[2～3]。阿托伐他汀鈣屬于他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，已在臨床延緩動(dòng)脈粥樣硬化、降低膽固醇等方面取得滿意療效[4～5]。銀杏葉提取物注射液屬于中成藥，具有清除機(jī)體多余自由基、保護(hù)細(xì)胞膜、刺激兒茶酚胺釋放與抑制降解、降低全血黏稠度、促進(jìn)血液循環(huán)等多種作用[6]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)及血管內(nèi)皮功能異常等均可參與動(dòng)脈粥樣性硬化的發(fā)生與形成，且與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)[7]。本研究探討銀杏葉提取物注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療AD的臨床研究?jī)r(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年1月河南省榮軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的90例AD患者，按隨機(jī)對(duì)照原則分為對(duì)照組與研究組，各45例。對(duì)照組男、女分別為24例、21例；年齡61～80歲，平均（69.42±4.45）歲；合并疾?。焊哐獕?4例，高血脂18例，冠心病10例，糖尿病10例；病程2～8年，平均（4.62±1.38）年。研究組男、女分別為25例、20例；年齡60～80歲，平均（70.08±4.27）歲；合并疾病：高血壓15例，高血脂20例，冠心病12例，糖尿病7例；病程2～8年，平均（4.58±1.42）年。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河南省榮軍醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（倫理字201900320號(hào)）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；年齡≥60歲；均簽署知情同意書；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）得分為10～20分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤疾病者；合并心、肝、腎等臟器功能不全者；對(duì)本研究藥物過敏者；伴有凝血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病者；伴嚴(yán)重精神功能障礙無法配合治療者。

1.3 治療方法 兩組均在入院后給予常規(guī)降糖、降壓、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣片（國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258）口服，初始劑量10～20 mg/次，維持劑量40 mg/次，1次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用銀杏葉提取物注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20070226）10 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，2次/d。兩組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。于治療3個(gè)月后評(píng)估，顯效：經(jīng)治療后認(rèn)知及記憶功能恢復(fù)至正常，MMSE評(píng)分增加5分及以上；有效：認(rèn)知及記憶功能較治療前明顯改善，MMSE評(píng)分增加1～4分；無效：認(rèn)知及記憶功能無任何改變甚至加重，MMSE評(píng)分未增加甚至降低?？傆行?顯效率+有效率。（2）炎癥介質(zhì)。采集治療前、治療3個(gè)月后空腹靜脈血8 ml，離心取血清，選擇貝克曼IAMMGE免疫分析儀進(jìn)行檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子（TNF-α）水平，采用放射免疫分析法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，所有操作均嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。（3）血管內(nèi)皮功能。將采集的靜脈血離心處理后分離血漿，采用雙抗夾心ELISA法檢測(cè)內(nèi)皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。（4）認(rèn)知功能相關(guān)因子。采用ELISA法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）水平。（5）采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)估治療前、治療3個(gè)月后兩組認(rèn)知能力，分5個(gè)維度，滿分為30分，得分越低認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。日常生活自理能力評(píng)定表（ADL）評(píng)估治療前、治療3個(gè)月后日常生活能力，量表分進(jìn)食、修飾、洗澡、穿衣、用廁等10項(xiàng)，滿分為100分，得分越高則日常生活能力越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 研究組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比 治療后兩組CRP、TNF-α及IL-6水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比（±s）

表2 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 兩組血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 治療后兩組ET-1水平低于治療前，NO、VEGF水平高于治療前，且研究組ET-1水平低于對(duì)照組，NO、VEGF水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 兩組認(rèn)知功能相關(guān)因子對(duì)比 治療后兩組 NSE、S100β水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組認(rèn)知功能相關(guān)因子對(duì)比（ng/ml，±s）

表4 兩組認(rèn)知功能相關(guān)因子對(duì)比（ng/ml，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.5 兩組MMSE、ADL評(píng)分對(duì)比 治療后兩組MMSE、ADL評(píng)分均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組MMSE、ADL評(píng)分對(duì)比（分，±s）

表5 兩組MMSE、ADL評(píng)分對(duì)比（分，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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3 討論

AD作為老年期較為常見的癡呆類型之一，也是臨床較為常見的慢性疾病。流行病學(xué)顯示，AD在我國(guó)的發(fā)病率高達(dá)3%～7%，且隨著年齡的增加患病率逐漸升高。AD起病相對(duì)隱匿，臨床癥狀呈進(jìn)行性加重，不僅可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，還可伴隨記憶減退等其他精神疾病，降低患者正常生活質(zhì)量及自理能力[9]。因此，及時(shí)對(duì)AD患者進(jìn)行治療干預(yù)對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。

他汀類藥物已被臨床廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防中且療效令人滿意，其對(duì)AD患者的防治作用也逐漸受到關(guān)注[10]。本研究研究組治療總有效率為93.33%，顯著高于對(duì)照組的75.56%（P＜0.05），提示銀杏葉提取物注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣可提高AD患者的臨床療效。分析原因可能為：目前，臨床已有研究表明高膽固醇等血管性因素在AD的發(fā)病中起到重要作用，特別是血漿膽固醇與24羥基膽固醇（24s-OHC）可導(dǎo)致膽固醇積聚在易受損的神經(jīng)元內(nèi)從而加速淀粉樣前體蛋白及β淀粉樣蛋白（Aβ）的形成，最終導(dǎo)致老年性癡呆的發(fā)生。阿托伐他汀鈣屬于人工調(diào)脂類藥物，對(duì)內(nèi)源性膽固醇的合成起到抑制作用，并可降低血液膽固醇水平而發(fā)揮降脂的作用[11]。銀杏葉提取物注射液的有效成分為銀杏黃酮類化合物與內(nèi)酯類化合物，前者為天然強(qiáng)抗氧化劑，可對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)發(fā)生過氧化作用起到抑制作用，以清除自由基與活性氧為主要表現(xiàn)，從而達(dá)到保護(hù)、還原體內(nèi)抗氧化劑的作用；后者可為機(jī)體提供活性自由基結(jié)合的氫原子，提高抗氧化能力，從而改善患者的臨床癥狀[12～13]。

炎癥介質(zhì)水平已被證實(shí)參與了AD的病情發(fā)展，且與認(rèn)知功能障礙存在一定關(guān)系。血管內(nèi)皮功能指標(biāo)可評(píng)估血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，其中VEGF被用于評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能，可促進(jìn)血管生長(zhǎng)及內(nèi)皮細(xì)胞的分裂；NO為舒張血管的主要指標(biāo)，在血管內(nèi)皮功能受損后可呈明顯降低趨勢(shì)；ET-1具有血管收縮作用及促進(jìn)血管平滑肌的增殖能力[14]。本研究中，研究組治療后炎癥介質(zhì)水平及ET-1水平比對(duì)照組低，而NO及VEGF水平比對(duì)照組高（P＜0.05）。結(jié)果提示兩種藥物聯(lián)合可降低炎癥介質(zhì)水平，改善血管內(nèi)皮功能。分析原因可能是銀杏葉提取物注射液可在一定程度上抑制脂多糖對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的刺激，減少CRP、TNF-α及IL-6等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而降低炎癥介質(zhì)的活性水平。張薇薇等[15]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，銀杏葉提取物可明顯調(diào)節(jié)TNF-α等炎癥介質(zhì)的表達(dá)，改善認(rèn)知功能障礙。

NSE、S100β均為認(rèn)知功能相關(guān)因子，也是參與認(rèn)知功能障礙的重要生物分子，其水平被認(rèn)為與治療恢復(fù)情況密切相關(guān)。NSE可反映認(rèn)知功能障礙的程度，而S100β也被證實(shí)與NSE水平存在正相關(guān)關(guān)系[16]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后NSE、S100β水平比對(duì)照組低，而MMSE、ADL評(píng)分比對(duì)照組高。結(jié)果提示銀杏葉提取物注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣可改善認(rèn)知功能，提高生活自理能力。分析原因可能是銀杏葉提取物注射液可發(fā)揮舒張血管、保護(hù)血管張力的作用，通過抑制血管壁通透性調(diào)節(jié)腦組織血管的供氧，并改善腦組織的微循環(huán)，從而提高患者的認(rèn)知功能。綜上所述，銀杏葉提取物注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣可提高AD患者的療效，降低炎癥介質(zhì)水平，改善血管內(nèi)皮及認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)，提高生活自理能力。