那屈肝素鈣聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定性心絞痛的療效和安全性*

黃瑩 鐘昊燕 王彩華 蔡勤聰 吳樂文

（廣東省湛江市第一中醫(yī)醫(yī)院 湛江 524000）

不穩(wěn)定性心絞痛（UA）作為一種急性冠脈綜合征，是冠心病從穩(wěn)定向不穩(wěn)定、從慢性期向急性期進展的重要標志，主要包括初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛及梗死后心絞痛等，患者常出現(xiàn)心電圖缺血性改變，偶見一過性ST段抬高，若未及時治療將會進展成為急性心肌梗死甚至猝死[1]。目前，臨床對UA主張在常規(guī)治療基礎上給予積極的抗血小板聚集、抗凝等治療，以快速減輕患者心絞痛癥狀，緩解心肌缺血，避免病情惡化[2～3]。那屈肝素鈣作為一種低分子肝素類藥物，不僅具有良好的抗凝、抑制血栓形成、降低血液黏稠度及改善心肌血供等作用，且引起血小板減少、出血等并發(fā)癥發(fā)生的風險降低，近年來在UA治療中的效果及安全性已得到有效證實，但臨床仍存在部分療效欠佳的病例[4]。曲美他嗪作為一種心肌細胞保護劑，可有效優(yōu)化患者的心肌代謝，增強心肌細胞對于缺血的耐受程度，近年來常單用或聯(lián)合應用于慢性心力衰竭、穩(wěn)定及不穩(wěn)定性心絞痛等心血管疾病的臨床治療中，取得了顯著成效[5～6]。本研究探討那屈肝素鈣聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定性心絞痛的療效及安全性?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性臨床隨機對照研究，選取2019年6月至2021年6月湛江市第一中醫(yī)醫(yī)院收治的78例UA患者作為研究對象，隨機分為對照組與試驗組，各39例。對照組男23例，女16例；年齡45～75歲，平均（67.00±7.40）歲；心絞痛類型：初發(fā)型心絞痛5例，梗死后心絞痛7例，惡化型心絞痛24例，混合型心絞痛3例；合并癥：高血壓25例，高脂血癥15例，糖尿病7例；吸煙19例，肥胖12例，冠心病家族史12例。試驗組男23例，女16例；年齡52～75歲，平均（66.41±5.98）歲；心絞痛類型：初發(fā)型心絞痛4例，梗死后心絞痛9例，惡化型心絞痛21例，混合型心絞痛5例；合并癥：高血壓20例，高脂血癥13例，糖尿病5例；吸煙24例，肥胖16例，冠心病家族史11例。兩組性別、年齡、心絞痛類型及合并癥等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湛江市第一中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：2021006）。

1.2 入組標準（1）納入標準：符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[7]中關于UA的診斷標準；心絞痛發(fā)作時存在相應癥狀，同時伴ST段壓低，短暫性ST段抬高或是相鄰2個導聯(lián)T波改變的心電圖缺血改變；知情同意參與本研究。（2）排除標準：年齡＜21歲或＞75歲；體質(zhì)量＜50 kg；存在無法糾正的嚴重性高血壓；入組前1周接受過肝素類藥物治療；入組前1年有出血性卒中史或是入組前1個月內(nèi)出現(xiàn)過缺血性卒中；既往接受過心臟手術治療；合并其他心臟疾??；有嚴重腎功能障礙或血小板計數(shù)＜100×109/L。

1.3 治療方法 兩組均接受常規(guī)治療，使用氯吡格雷、阿司匹林、硝酸酯類、β受體阻滯劑、他汀類及鈣通道阻滯劑等藥物治療，同時視患者實際病情調(diào)整用藥種類及劑量。在此基礎上，對照組給予那屈肝素鈣注射液（注冊證號H20181136）治療，單次皮下注射93 AXaIU/kg，每隔12 h用藥1次，連用1周，若患者肌酐清除率＜50 ml/min或≥30 ml/min，需降低劑量至原劑量的75%。試驗組在對照組基礎上給予口服鹽酸曲美他嗪片（國藥準字H20055465）治療，20 mg/次，3次/d，連用2周。兩組治療期間，均不限制心絞痛發(fā)作時含服硝酸甘油以緩解癥狀。

1.4 觀察指標（1）近期療效。近期臨床療效：同等程度勞累情況下無心絞痛發(fā)作，或是心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＞80%，同時硝酸甘油含服量減少＞80%為顯效；有心絞痛發(fā)作，但次數(shù)及持續(xù)時間減少＞50%，同時硝酸甘油含服量減少＞50%為有效；未達到上述標準為無效。近期心電圖療效：靜息狀態(tài)下，心電圖檢查ST段基本復常，同時次極量運動試驗結果也轉(zhuǎn)陰為顯效；靜息狀態(tài)下，心電圖得到顯著改善，0.05 mV＜ST段壓低＜0.1 mV，或主要導聯(lián)倒置T波變淺＞50%，或平坦T波轉(zhuǎn)位直立T波，或運動耐量升高1級為有效；未滿足上述標準為無效。近期臨床療效及心電圖療效的總有效率均為顯效率、有效率之和。（2）心絞痛發(fā)作情況。發(fā)作頻率、持續(xù)時間及最大ST段壓低。（3）血清相關指標。治療前后，通過采集兩組5 ml肘部靜脈血，離心獲取血清后用免疫定量分析儀檢測兩組血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，并用酶標儀檢測兩組血清髓過氧化物酶（MPO）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。（4）不良心血管事件、不良反應發(fā)生情況。記錄兩組治療期間出現(xiàn)再缺血等心血管事件及一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道不適等不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS24.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 試驗組近期臨床總有效率、近期心電圖總有效率均為100.00%，而對照組均為94.87%，兩組對比無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組心絞痛發(fā)作情況比較 治療后，兩組心絞痛發(fā)作頻率、最大ST段壓低均降低，且試驗組低于對照組，發(fā)作持續(xù)時間均縮短，且試驗組短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后心絞痛發(fā)作情況比較（±s）

表2 兩組治療前后心絞痛發(fā)作情況比較（±s）

注：與本組治療前對比，#P＜0.05。

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2.3 兩組血清相關指標比較 治療后，兩組血清NT-proBNP、MPO及VEGF水平均較治療前降低，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清相關指標比較（±s）

表3 兩組治療前后血清相關指標比較（±s）

注：與本組治療前對比，#P＜0.05。

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2.4 兩組不良心血管事件、不良反應發(fā)生情況比較試驗組再缺血發(fā)生率（0.00%）與對照組（5.13%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組不良反應發(fā)生率（7.69%）與對照組（5.13%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良心血管事件、不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

UA屬于冠心病心絞痛中較為嚴重的一種病理類型，具有發(fā)病率高、病情進展快等特點，據(jù)相關資料統(tǒng)計，有50%以上心肌梗死是由UA進展而來[8]。因此，及時采取有效治療措施以緩解患者癥狀、抑制其病情進展至關重要。UA的發(fā)病機制涉及因素較多，主要是由于易損斑塊破裂或糜爛造成急性血栓形成，導致病變血管阻塞、痙攣及微血管栓塞等，進而導致局部冠脈血流量降低，誘發(fā)心肌缺血而發(fā)病[9～10]?，F(xiàn)階段，臨床治療UA常以穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗凝、抗血小板聚集及保護血管內(nèi)皮功能等方法為主。有研究[11]指出，肝素抗凝治療可有效避免UA進展成為急性心肌梗死，但既往常用的普通肝素會引起血小板計數(shù)下降、出血、骨質(zhì)疏松以及過度抑制凝血酶等一系列并發(fā)癥，且部分患者療效欠佳，導致近年來其臨床應用受到一定限制。

那曲肝素鈣是由普通肝素合成的一種低分子肝素，有半衰期長、生物利用度高及抗凝血因子Ⅹa活性作用強等優(yōu)點，一方面可有效改善抗凝效果，另一方面也有助于降低出血風險。同時，該藥還可促進側(cè)支循環(huán)建立，有效改善心肌血氧供應、脂質(zhì)代謝及心肌缺血狀態(tài)等。近年來，那曲肝素鈣等低分子肝素鈣類藥物已逐漸取代了普通肝素，在UA等疾病臨床治療中的應用日益廣泛。但也有研究指出[12]，單用低分子肝素治療老年UA的效果仍有一定提升空間。本研究在那曲肝素鈣基礎上增加曲美他嗪治療UA，結果顯示，試驗組近期臨床總有效率、近期心電圖總有效率與對照組相比，無顯著差異（P＞0.05）；治療后，試驗組心絞痛發(fā)作頻率、最大ST段壓低均低于對照組，持續(xù)時間短于對照組（P＜0.05）。兩組近期療效差異不顯著，可能與樣本數(shù)量較少有關，提示該聯(lián)合用藥方案治療UA的效果顯著，有助于控制患者心絞痛發(fā)作。分析原因為：曲美他嗪作為一種哌嗪類衍生物，也是近年來臨床防治心絞痛的常用藥，有增強葡萄糖氧化、抑制脂肪氧化等作用，可在心肌缺血缺氧情況下顯著提升機體內(nèi)氧利用度，改善心肌能量代謝狀態(tài)，從而增強心肌組織對于缺血、缺氧的耐受度，達到治療UA的目的。相關研究[13～14]顯示，曲美他嗪可促使磷酸、三磷酸腺苷等水平保持穩(wěn)定，有效緩解細胞鈣過載、酸中毒以及自由基損害等癥狀；同時，還可減輕缺血心肌中多核細胞的浸潤狀態(tài)，有效保護心肌代謝，縮小心肌梗死面積，發(fā)揮減輕缺血-再灌注損害的作用[15]。

NT-proBNP屬于BNP前體物質(zhì)，通常是由心室擴張或內(nèi)壓超負荷等刺激心室肌所釋放，UA患者血清NT-proBNP水平異常上升，且上升幅度與心肌缺血及血管病變等嚴重程度有關[16]；MPO屬于反映易損斑塊狀態(tài)的一種重要標志物，其水平過高可導致斑塊快速形成且狀態(tài)不穩(wěn)定甚至破裂，因此檢測其水平可為UA的早期診斷及預后判斷提供一定依據(jù)[17]；VEGF參與了UA的發(fā)生發(fā)展，一方面心肌缺血會造成VEGF水平上升，另一方面機體慢性炎癥也會以介導斑塊欠穩(wěn)定及血管內(nèi)皮功能障礙等途徑促進VEGF表達，而一旦VEGF表達水平過高又會促進相關基質(zhì)金屬蛋白酶水平提升，進一步促使斑塊不穩(wěn)定，所以UA患者的血清VEGF水平可作為臨床評估其病情和斑塊穩(wěn)定性的重要依據(jù)[18]。本研究結果顯示，治療后，試驗組血清NT-proBNP、MPO及VEGF水平均低于對照組，提示對UA患者采用那屈肝素鈣聯(lián)合曲美他嗪治療有助于改善其心肌缺血狀態(tài)，促進斑塊穩(wěn)定。同時，本研究結果顯示，兩組再缺血發(fā)生率、不良反應發(fā)生率差異也不顯著，可能同樣受樣本量影響，因此臨床還需增加樣本量并延長研究時間，進一步了解其臨床療效及安全性。

綜上所述，那屈肝素鈣聯(lián)合曲美他嗪治療UA可有效控制患者心絞痛發(fā)作，改善心肌缺血、穩(wěn)定斑塊，療效確切且安全性良好。