基于腸道菌群論針灸防治高血壓的思路探析

王志杰,王文慧,周 杰,張亞男,沈 燕△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381;2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心 國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病針刺療法重點(diǎn)研究室 天津市針灸學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300381)

高血壓是心血管疾病誘發(fā)患者死亡的主要原因之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示，預(yù)計(jì)到2025年，全球的成年高血壓患者將累計(jì)達(dá)15.6億人[1]。研究證實(shí)腸道菌群與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在致病因素影響下，腸道生理、腸道菌群的種類、比例、功能及代謝產(chǎn)物會(huì)發(fā)生改變，繼而通過免疫炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活和神經(jīng)功能活動(dòng)障礙等途徑促進(jìn)高血壓的病理進(jìn)程，并影響其預(yù)后[2-3]。針灸治療高血壓的療效確切，但其干預(yù)機(jī)制尚不完全明確[4-5]。本研究結(jié)合中醫(yī)脾胃理論，基于腸道菌群的角度探討針灸治療高血壓的潛在機(jī)制，以期為相關(guān)針灸研究和臨床治療提供思路和方向。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與高血壓的關(guān)系

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)種類繁多的微生物，主要有：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門占比為80%～90%，二者的比值(F/B)是反映腸道菌群失調(diào)的重要指標(biāo)[3]，研究表明，腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡與高血壓[6-8]、冠心病[9]、腦卒中[10]和動(dòng)脈粥樣硬化[11]等心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1.1 高血壓患者腸道菌群結(jié)構(gòu)比例的改變

與健康者相比，高血壓患病人群及動(dòng)物模型腸道菌群的豐富度、均勻度和多樣性整體趨勢(shì)明顯降低，且代謝活動(dòng)方面存在差異[3,12]。Li[7]和Yan等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓及前期患者體內(nèi)，與健康有關(guān)的腸道菌型如產(chǎn)短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFA)的細(xì)菌明顯下降，而普雷沃氏菌、克雷伯氏菌和鏈球菌等致病菌過度生長(zhǎng)；Santisteban等[14]通過糞便細(xì)菌分析，觀察到自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)腸道中革蘭氏陽性鏈球菌屬和鏈球菌科等致病菌顯著增加，雙歧桿菌屬和放線菌門雙歧桿菌科、擬桿菌門的某些細(xì)菌屬等有益菌顯著減少；阻塞性睡眠呼吸暫停高血壓大鼠模型產(chǎn)SCFA的細(xì)菌減少[15]；高鹽誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型腸道中，乳酸菌、脆弱擬桿菌等有益菌的數(shù)量明顯降低[16]。綜上所述，高血壓患者腸道菌群的生態(tài)結(jié)構(gòu)比例會(huì)發(fā)生不同程度的改變，有益菌數(shù)量的減少以及部分增加免疫和炎癥反應(yīng)的致病菌的過度生長(zhǎng)，均與高血壓的病理進(jìn)程相關(guān)。

1.2 腸道菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物參與高血壓的病理機(jī)制

1.2.1 SCFA SCFA是腸道菌群的新型代謝產(chǎn)物，是含有1～6個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸，主要有乙酸、丙酸和丁酸，由膳食纖維、蛋白質(zhì)和多肽消耗而產(chǎn)生，經(jīng)由結(jié)腸吸收后通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，腸道菌群產(chǎn)SCFA能力下降，機(jī)體血壓上調(diào)，主要是通過減弱G蛋白偶聯(lián)受體(G Protein-Coupled Receptors，GPCRs)包括GPCR41、GPCR43、嗅覺受體(Olfr78)的激活、抑制組蛋白去乙?；?HDACs)活化和腸腦交流異常等來共同調(diào)控[16-18]。

激活GPCRS作用減弱:丁酸主要激活GPCR41和GPCR43，可偶聯(lián)Gαi，抑制cAMP的產(chǎn)生和(或)增加胞質(zhì)內(nèi)鈣離子的濃度，抑制腎素的分泌，舒張血管，從而降低血壓，而高血壓病理進(jìn)程中，產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌數(shù)量顯著減少，降血壓作用減弱[17-19]；Olfr78只能被乙酸和丙酸激活，主要分布在腎小球旁傳入小動(dòng)脈、其他動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、心臟和腸道的自主神經(jīng)節(jié)上，腎素的分泌區(qū)域也分布于此，可偶聯(lián)Gαs，上調(diào)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生，導(dǎo)致腎素分泌增加，升高血壓[17,20]。由此得知，SCFA作用于這3種受體類型既會(huì)產(chǎn)生降壓作用，也會(huì)產(chǎn)生升壓作用，通過協(xié)同或拮抗作用共同影響機(jī)體血壓的水平。

抑制HDACs活化:在HDACs活化的介導(dǎo)下，SCFA激活GPCR43可產(chǎn)生誘導(dǎo)抗炎、修復(fù)受損的腸上皮細(xì)胞和促進(jìn)腸上皮完整性的作用，從而減少毒素、炎性物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，減少促炎因子的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)途徑，從而降低血壓[17,21]。SCFA生源不足，HDACs活化降低，其激活GPCR43作用減弱，進(jìn)而導(dǎo)致腸道屏障功能受損，腸道通透性增加，特別是脂多糖又稱內(nèi)毒素，作為革蘭陰性細(xì)菌外膜的組成成分，進(jìn)入血液循環(huán)后，結(jié)合脂多糖結(jié)合蛋白，通過單核細(xì)胞上的CD14分子，促使Toll樣受體4和髓樣分化蛋白2形成復(fù)合物，激活免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致促炎因子TNF-α和白細(xì)胞介素IL-1、IL-6的產(chǎn)生，從而通過炎癥途徑引發(fā)高血壓[2,17]。

腸腦交流異常:腸神經(jīng)系統(tǒng)由肌腸神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢組成，與自主神經(jīng)系統(tǒng)共同調(diào)控腸道的運(yùn)動(dòng)和感覺功能，由于其結(jié)構(gòu)和功能的相似性，被稱為“第二大腦”，可通過多種機(jī)制途徑與大腦進(jìn)行雙向交流[17-18,22]。腸道交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)(SNS)的增加會(huì)引起上皮功能障礙，導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)，相關(guān)細(xì)菌代謝產(chǎn)物失衡，包括SCFA生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變及積累，SCFA被認(rèn)為是通過腸道內(nèi)分泌細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞介導(dǎo)微生物-宿主交流的主要信號(hào)分子[23]，可增加5-羥色胺(5-HT)的產(chǎn)生，其部分通過5-HT3受體調(diào)節(jié)腸道迷走神經(jīng)信號(hào)的傳入，干預(yù)迷走神經(jīng)-腸-腦神經(jīng)軸，而釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的5-HT不僅會(huì)影響血管系統(tǒng)，導(dǎo)致血管收縮、升高血壓，還可以通過循環(huán)到達(dá)大腦心臟調(diào)節(jié)區(qū)，穿過血腦屏障，調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的功能，最終影響機(jī)體血壓狀態(tài)[24]。

1.2.2 三甲氧化胺(TMAO) TMAO是一種由膽堿、L-肉堿和卵磷脂等物質(zhì)通過腸道微生物先降解為三甲胺，后又經(jīng)肝臟生成的黃素單加氧酶氧化而產(chǎn)生的小分子化合物[25]。血漿中TMAO水平與高血壓的患病率呈正相關(guān)，TMAO水平每增加10 μmol/L，高血壓的患病率增加20%[26]。TMAO對(duì)正常動(dòng)物的血壓不會(huì)產(chǎn)生影響，但可以延長(zhǎng)血管緊張素Ⅱ(AngII)的升血壓過程，TMAO加速了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊和配體的結(jié)合，改變了受體和肽類激素如AngII的結(jié)構(gòu)，從而對(duì)血壓產(chǎn)生影響[27]。其次，TMAO可以通過影響血管內(nèi)皮的功能間接調(diào)控血壓的變化，TMAO可使血管內(nèi)皮修復(fù)功能失調(diào)，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子的表達(dá)及單核細(xì)胞的黏附作用，影響血壓的變化[28]。

2 腸道菌群與中醫(yī)脾胃理論

2.1 腸道菌群與脾胃功能的生理相關(guān)

腸道菌群參與影響宿主健康的多種相互作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明腸道菌群的功能集中于：①參與宿主的營(yíng)養(yǎng)及代謝功能，主要是對(duì)食物殘?jiān)湍c道上皮細(xì)胞分泌的黏液進(jìn)行分解；②推動(dòng)免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，維持免疫穩(wěn)態(tài)；③維持腸黏膜屏障完整性，拮抗致病菌的入侵和滋生，調(diào)控腸穩(wěn)態(tài)等[29-30]。

脾胃的生理功能集中體現(xiàn)在：①脾胃為氣血生化之源，維持機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)平衡?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，《素問·六節(jié)藏象論》曰：“脾胃大腸小腸三焦膀胱者，倉稟之本，營(yíng)之居也，名曰器，能化糟粕，轉(zhuǎn)味而出入者也”，表明飲食入胃后，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收依賴于脾的轉(zhuǎn)輸、散精功能，大小腸參與其中；②脾胃主升清降濁，是氣機(jī)升降的樞紐，影響機(jī)體物質(zhì)的新陳代謝?！端氖バ脑础分猩罹苛恕爸袣狻钡淖饔?，認(rèn)為“中氣者，陰陽升降之樞紐，所謂土也”，又言“脾升胃降，則在中氣；中氣者，脾胃旋轉(zhuǎn)之樞軸，水火升降之關(guān)鍵”，表明中焦脾升胃降本身就是中氣轉(zhuǎn)樞作用的體現(xiàn)[31]，在生理狀態(tài)下，脾胃升降相因，升中有降，降中有升，保持協(xié)調(diào)平衡，共同完成飲食物的新陳代謝；③“脾為之衛(wèi)”，脾臟具有保護(hù)機(jī)體、防御外邪的作用。李東垣《脾胃論》曰：“百病皆由脾胃衰而生也”，《靈樞經(jīng)》曰：“脾氣虛則四肢不用，五臟不安”，《內(nèi)外傷辨惑論》言：“脾胃有傷，則中氣不足，中氣不足，則六腑陽氣皆絕于外”，均強(qiáng)調(diào)了脾胃護(hù)衛(wèi)機(jī)體、抵御外邪的功能，與機(jī)體的免疫力相關(guān)，脾胃之氣旺盛則免疫功能協(xié)調(diào)。

由此可見腸道菌群與脾胃的生理功能高度相關(guān)，脾胃運(yùn)化功能及升清降濁與腸道菌群參與的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解及代謝功能相同，脾胃功能協(xié)調(diào)，則機(jī)體氣血的來源和運(yùn)行維穩(wěn)，機(jī)體屏障保護(hù)功能正常，防止病原的入侵，此與腸道菌群維持腸道黏膜屏障完整，抵御致病菌以及維持機(jī)體免疫功能正常發(fā)揮相似。

2.2 腸道菌群與脾胃功能的病理相關(guān)

腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為菌群豐度及菌群多樣性的變化，也就是菌群之間的結(jié)構(gòu)比例產(chǎn)生不平衡[32]。除常見的胃腸道等消化系統(tǒng)的疾病外，腸道菌群失調(diào)還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病[33]、代謝性疾病[34]、病毒性肺炎[35]、癌癥[36]、自身免疫系統(tǒng)疾病如紅斑狼瘡[37]和精神心理疾病如抑郁癥[38]等疾病相關(guān)。腸道菌群紊亂引起的腹瀉、便秘、胃腸道炎癥、消化不良等與脾胃功能失調(diào)和脾失健運(yùn)等臨床癥狀相同；阿爾茨海默病的病位在腦，其病機(jī)為髓減腦消、神機(jī)失用，脾胃為后天之本、氣血生化之源，五谷之精液和合而為膏，內(nèi)滲于骨空，補(bǔ)益腦髓，脾胃虛衰則后天補(bǔ)益不足，因此，阿爾茨海默病與脾胃功能失調(diào)密切相關(guān)[39]；中醫(yī)學(xué)講“胃不和，則臥不安”“凡憤怒、悲思、恐懼、皆損元?dú)狻浦嗡辜舱撸ㄔ趨f(xié)調(diào)脾胃”，脾胃功能失常也會(huì)引發(fā)一系列的精神情志疾病[40]。

3 結(jié)合中醫(yī)脾胃理論淺談針刺基于腸道菌群論治高血壓

3.1 脾胃功能失調(diào)與高血壓相關(guān)

高血壓為西醫(yī)病名，中醫(yī)無相關(guān)古籍記載，高血壓病以眩暈、頭痛、血壓升高及脈弦為主要臨床表現(xiàn)，故將其歸為“眩暈”“頭痛”的疾病范疇。元代朱丹溪在《丹溪心法》中曾提出:“無痰則不作?！保瑮钊数S在《直指方》中曰：“瘀滯不行，皆能眩暈”，脾胃運(yùn)化水液功能失司，水濕聚積成痰，一則痰濁中阻，蒙蔽清竅，清陽不升，自覺頭暈、發(fā)蒙；二則痰濁聚于脈道，阻滯血液運(yùn)行，痰瘀互結(jié)，脈壓增大，血壓升高；再者，痰濁可與機(jī)體內(nèi)郁火互結(jié)，使氣血逆亂，影響血壓。脾主升發(fā)清陽，胃主通降濁陰，脾胃為人體氣機(jī)升降之樞紐，若脾失升發(fā)或胃失通降導(dǎo)致氣機(jī)升降失常，氣血逆亂則發(fā)眩暈?！端貑枴吩唬骸笆硽馊胛?，散精于肝，淫氣于筋”“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，脾胃為氣血生化之源，脾胃功能失調(diào)，則氣血化源不足，血不養(yǎng)肝，肝陰血虧虛，而致肝陽上亢，肝陽化風(fēng)，發(fā)為眩暈；腎者水臟，主水藏精，為元陰元陽之本，陰即水也，若脾胃運(yùn)化功能失調(diào)，后天精血不足，導(dǎo)致腎陰虧虛、水不涵木則臟燥生風(fēng)而致眩暈，故調(diào)理脾胃可治療高血壓。

3.2 多種高血壓危險(xiǎn)因素與脾胃相關(guān)

70%～80%高血壓的發(fā)生與不健康的生活方式有關(guān)，20%～30%高血壓的發(fā)生與先天遺傳因素有關(guān)[41]，現(xiàn)代人工作壓力大、睡眠不規(guī)律、恣食肥甘厚膩、嗜咸甚至吸煙酗酒等均會(huì)導(dǎo)致脾胃功能受損?！栋Y因脈治·眩暈總論》曰：“飲食不節(jié)，水谷過多，胃強(qiáng)能納，脾弱不能運(yùn)化，停留中脘，有火者則煅煉成痰，無火者則凝結(jié)為飲”，飲食不節(jié)、好食肥甘厚味而致脾胃運(yùn)化功能受損，則生痰飲，《素問·五臟生成》篇曰：“是故多食咸，則脈凝泣而變色”，過食咸味，則使血脈凝塞不暢，瘀血阻滯，痰瘀互結(jié)或?qū)е虑尻柌簧驍_亂氣血運(yùn)行或影響氣機(jī)升降均可引發(fā)眩暈；煙酒辛熱燥烈，熏蒸脾胃，釀生濕熱，肝失疏泄、脾胃氣機(jī)升降失調(diào)則血壓升高，由此得知高血壓相關(guān)危險(xiǎn)因素通過損害脾胃功能可加速病理進(jìn)程。

3.3 針灸論治高血壓的選經(jīng)取穴及腸道菌群的改變

針灸是中國(guó)傳統(tǒng)的特色治療手段，可通過疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽和扶正祛邪等作用，促使機(jī)體自我功能的修復(fù)，達(dá)到防治疾病、養(yǎng)生保健的目的。通過相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘分析得知，針灸治療原發(fā)性高血壓多選用足厥陰肝經(jīng)、足陽明胃經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)、足少陽膽經(jīng)及足少陰腎經(jīng)，選用穴位按頻次排序依次為：太沖、曲池、風(fēng)池、合谷、足三里及百會(huì)穴[42]。高血壓究求病理變化，有虛實(shí)之分，虛者為髓海不足，或氣血虧虛，清竅失養(yǎng)；實(shí)者為風(fēng)、火、痰和瘀為患，足三里是胃之合穴，能助脾胃之運(yùn)化、調(diào)節(jié)氣機(jī)升降和補(bǔ)中益氣，進(jìn)而影響血壓狀態(tài)，減輕臨床癥狀。李瑞教授[43]在治療因過食涼物引發(fā)血壓升高醫(yī)案中，認(rèn)為其關(guān)鍵在于強(qiáng)調(diào)脾升胃降，根據(jù)“合主逆氣而泄”理論選用足三里和中降逆，此外輔用曲池通腑氣、調(diào)理氣血，中脘、太白與陰陵泉健脾利濕，使得中焦升降和利，血壓恢復(fù)正常。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，針灸可通過調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)、機(jī)體代謝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及血管內(nèi)皮功能等調(diào)控血壓[44]；針灸作為一種特殊的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，在一定程度上介入了人體微生態(tài)系統(tǒng)的功能[45]。Wang等[46]選擇雙側(cè)太沖、太溪、人迎及內(nèi)關(guān)，電針干預(yù)1期高血壓患者，降壓效果顯著，而且治療后患者的F/B較之前明顯降低，高血壓患者大腸桿菌-志賀氏菌的豐度增加，布勞特氏菌減少，而電針可扭轉(zhuǎn)這種變化；溫和灸關(guān)元穴可有效升高腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量，溫和灸天樞穴可有效升高腸道中腸桿菌、腸球菌的數(shù)量，作用于其他募穴，則可選擇性調(diào)整腸道菌群，從而改善腸道菌群失調(diào)癥，降低疾病發(fā)生率[47]，針灸也可通過“腦腸軸”整體干預(yù)腸道穩(wěn)態(tài)，腦腸軸是一個(gè)巨大的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，為腦腸互動(dòng)的雙向通路，針灸可通過調(diào)節(jié)共同存在于腦和腸道的神經(jīng)遞質(zhì)——腦腸肽的含量來調(diào)控胃腸的運(yùn)動(dòng)，從而影響腸道菌群的豐度和多樣性，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，治療疾病[22]。綜上所述，結(jié)合中醫(yī)脾胃理論而言，因脾胃功能與腸道菌群穩(wěn)態(tài)的相關(guān)性以及針刺降壓過程中對(duì)腸道菌群紊亂的調(diào)節(jié)，得知從針灸調(diào)控腸道菌群的角度可作為針刺降壓的研究方向。

4 展望

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物參與高血壓的生成，但其相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步確認(rèn)，基于中醫(yī)脾胃理論而言，腸道菌群與脾胃功能生理病理相關(guān)，脾胃功能失調(diào)影響機(jī)體血壓狀態(tài)，故腸道菌群可參與針灸治療高血壓的機(jī)制，針刺基于腸道菌群從脾胃論治高血壓或許是新方向，有待探索。在今后的研究，學(xué)者可從以下角度進(jìn)一步探尋：①腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)高血壓臨床癥狀的影響；②針灸調(diào)節(jié)腸道菌群的具體機(jī)制；③針灸對(duì)腸道菌群代謝產(chǎn)物生成的影響，從而進(jìn)一步明確腸道菌群在針灸防治高血壓中的作用。